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Pharma & Healthcare Veranstaltungsnachlese

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Dr. Henriette Wolf-Klein
Head of Department Pharma & Healthcare

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h.wolf-klein@forum-institut.de

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Oktober 2024







 

Online-Seminar 'Hot Topics Regulatory Affairs'

Das Online-Seminar „Hot Topics Regulatory Affairs“ am 18. und 19. September 2024 gab den Teilnehmer*innen einen tiefen Einblick in die aktuellen Entwicklungen im Bereich der Arzneimittelzulassung. Der Fokus lag dabei auf der EU-Pharmagesetzgebung, regulatorischen Verfahren in Großbritannien, den USA und der EU, sowie den neuesten Innovationen in der eSubmission.

Dr. Peter Bachmann und Markus Ambrosius stellten im ersten Teil die wichtigsten Aspekte der Reform der EU-Pharmagesetzgebung und den Zeithorizont vor. Die Europäische Kommission hat am 26. April 2024 neue Vorschläge für eine Verordnung und eine Richtlinie zur Arzneimittelzulassung vorgelegt. Diese basieren auf dem ordentlichen Gesetzgebungsverfahren, bei dem das Europäische Parlament und der Rat der Europäischen Union gemeinsam Gesetze verabschieden, in der Regel nach einem Vorschlag der Kommission. Am 3. Oktober 2023 legten die Berichterstatter*innen Pernille Weiss und Tiemo Wölken aus dem Ausschuss für Umwelt, öffentliche Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (ENVI) ihre Berichte vor. Das Europäische Parlament verabschiedete am 10. April 2024 in erster Lesung seine Position zur Pharmareform, noch vor den Wahlen im Juni 2024. Nun liegt es am Europäischen Rat, die Vorschläge zu billigen, jedoch ist der genaue Zeitrahmen für diese Entscheidung unklar. 

Zu den wichtigsten Änderungen gehören die Neuregelung der Schutzfristen, die von 8+2+1 Jahren auf ein neues System von 6+2+0,5+0,5+2+1 umgestellt werden sollen. Zudem wird das Zulassungsverfahren bei der EMA optimiert und die wissenschaftlichen Komitees werden verschlankt. Produkte, die im Zusammenhang mit der Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen oder mit Notfallsituationen im Bereich der öffentlichen Gesundheit stehen, können künftig zentral zugelassen werden. Die Reform führt außerdem strengere Anforderungen an Umweltverträglichkeitsprüfungen ein, die in den Zulassungsanträgen vollständig berücksichtigt werden müssen, da unvollständige oder unzureichende Beurteilungen zur Ablehnung eines Antrags führen können. Die Entscheidung, ob eine Packungsbeilage rein elektronisch, in Papierform und elektronisch oder rein in Papierform akzeptiert werden kann, wird in die Mitgliedsstaaten abgegeben. 

Im Anschluss ging Dr. Stefan Blesse auf die regulatorischen Entwicklungen im Vereinigten Königreich nach dem Brexit ein. Trotz der Herausforderungen durch den Brexit verbessert sich die Zusammenarbeit mit der britischen Regulierungsbehörde MHRA stetig. Ein wesentlicher Fortschritt ist das International Recognition Procedure (IRP), das seit Januar 2024 das Reliance Procedure ersetzt hat. Dieses neue Verfahren ermöglicht eine vereinfachte und beschleunigte Zulassung für Produkte, die bereits von anerkannten „Reference Regulators“ genehmigt wurden.
Ein weiterer internationaler Ansatz ist das Access Consortium, dem neben Großbritannien auch Kanada, Singapur, die Schweiz und Australien angehören. Dieser Zusammenschluss fördert die Zusammenarbeit bei der Bewertung und Zulassung von Arzneimitteln. Das Verfahren gleicht dem DCP in der EU und lässt das Labelling in der Verantwortung der nationalen Behörden. Bisher wurden drei Medikamente in diesem Verfahren zugelassen. 

Herr Dr. Blesse blickte danach in die USA. Er erläuterte, wie Meetings mit der EMA und der FDA effizient organisiert werden können, um die parallele Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln in beiden Regionen zu optimieren. Er betonte, dass die Zusammenarbeit mit den Behörden unerlässlich ist, um den Entwicklungsprozess zu beschleunigen und erfolgreiche Zulassungen sicherzustellen.

Herr Ambrosius stellte zum Abschluss des ersten Seminartages aktuelle Rechtsfälle vor, die direkte Auswirkungen auf Regulatory Affairs haben. Dazu gehören insbesondere Fälle zur Durchsetzung des Vermarktungsschutzes, zur Reichweite der Marktexklusivität von Orphan Drugs sowie Fragen zum Bezug von Arzneimitteln aus Drittstaaten, insbesondere aus der Schweiz.

Dr. Ulrich Granzer erläuterte im ersten Vortrag am zweiten Seminartag den Ablauf des zentralen Zulassungsverfahrens und ging dann auf spezielle Zulassungswege ein. Beim „Conditional Approval“ handelt es sich zum Beispiel um eine einjährige, erneuerbare Zulassung, die für besonders schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankungen, Notfallsituationen im Bereich der öffentlichen Gesundheit oder Orphan Drugs vergeben wird. Diese Zulassung kann später in eine reguläre Marktzulassung umgewandelt werden. 
Das „Accelerated Approval“ basiert auf Artikel 14 der Verordnung 726/2004 und wird bei therapeutischen Innovationen von erheblichem öffentlichem Interesse gewährt. Die Anträge müssen gut begründet sein, etwa durch die potenziellen Vorteile für eine große Patientengruppe oder eine Durchbruchstherapie. Allerdings führt dieses Verfahren nur zu einer begrenzten Verkürzung der Antragszeit. 

Das PRIME (Priority of Medicines)-Programm unterstützt einen klaren Entwicklungsweg und fördert den frühen Austausch mit den Regulierungsbehörden. Es dient als Instrument für eine verbesserte Zusammenarbeit und basiert auf dem US-amerikanischen Breakthrough Therapy Designation-(BTD) und dem RMAT-Programm. Für eine PRIME-Zulassung muss die medizinische Notwendigkeit und der potenzielle Beitrag des Arzneimittels gut dargelegt werden, untermauert durch präklinische und klinische Daten, die den Proof of Concept (PoC) belegen.

Neuerungen und Herausforderungen im MRP und DCP wurden von Beate Kienzler vorgestellt. Frau Kienzler hob hervor, dass seit März 2024 neue Regelungen für das DCP gelten, wenn Deutschland als RMS fungiert. Es gibt eine strikte Slotvergabe beim BfArM für die Einreichung von Zulassungsanträgen. Nach der Einreichung des Slotantrags per E-Mail muss der Slotvorschlag des BfArM innerhalb einer Woche bestätigt werden. Verzögerungen bis zu einem Monat sind möglich, aber bei Nichteinreichung wird der Slot storniert. Es gibt keine Blindslots; der Slot ist fest an Indikation und Wirkstoff gebunden. 

Das Zero Day MR-Verfahren wurde von Frau Kienzle als „administratives“ Repeat Use oder Mutual Recognition Verfahren vorgestellt, das in Ausnahmefällen, wie z. B. bei Arzneimittelknappheit, eingesetzt wird. Es bietet eine schnelle Abwicklung vom Start bis zur nationalen Phase. Voraussetzung ist ein aktuelles Dossier ohne notwendige Änderungen sowie ein unveränderter Assessment Report. Zudem darf es keine laufenden Verfahren oder bestehende Zulassungen im gewünschten CMS geben.
Am 17. September 2024 wird die PharmNet.Bund App zur Vergabe von Supergroupingnummern für Variations (IA/IAin) freigeschaltet. Diese gilt für identische Änderungen bei mehreren Zulassungen desselben Zulassungsinhabers. Die Nummernvergabe erfolgt über ein Onlineformular, das mit der AMIce-Datenbank verbunden ist.
Die neue EU-Variation Regulation tritt am 1. Januar 2025 in Kraft. Derzeit werden Rückmeldungen aus der Industrie zur überarbeiteten Guideline verarbeitet, und eine Übergangsregelung zur Anwendung der neuen Richtlinien wird zeitnah veröffentlicht.

Frank Dickert stellte zum Abschluss des Seminars eSubmission-Neuerungen vor. Die Zulassungsbehörden bereiten den Übergang von eCTD 3.2 auf eCTD 4.0 vor, wobei die Implementierung je nach Region unterschiedlich erfolgen wird. Die EMA befindet sich derzeit in einer freiwilligen Pilotphase. Die Vorteile von eCTD 4.0 umfassen die Wiederverwendung von Dokumenten, die Nutzung kontrollierter Vokabulare, ein neues XML-Schema und die Zusammenarbeit mit verschiedenen Standardisierungsorganisationen (SDOs). Die HL7-Regulated Product Submission (RPS) wird Teil des Prozesses sein, und die endgültige Version wird ein ISO-Standard sein.

Im Bereich IDMP und SPOR implementiert die EMA die von der ISO entwickelten Standards zur Identifizierung von Arzneimitteln. Dies erfolgt schrittweise, um der EU-Verordnung Nr. 520/2012 gerecht zu werden. Die Daten werden in vier Domänen eingeteilt: Substanz, Produkt, Organisation und Referenzdaten (SPOR). Das PMS (Product Management Service) ist am 31. Mai 2024 mit der Benutzeroberfläche (PUI) live gegangen, um verschiedene Berichte und Datenexporte zu ermöglichen. Nicht-zentral zugelassene Arzneimittel wurden bereits am 11. September 2024 in das PMS-System integriert. Die EMA arbeitet derzeit nicht aktiv an den SPOR-Prozessen, da noch kein Target Operation Model (TOM) vorliegt. Die Expert*innen der EMA erarbeiten derzeit einen Leitfaden zur Nutzung des PMS, dessen Veröffentlichungsdatum noch unklar ist.

Eine weitere wichtige Entwicklung ist die Einführung der European Shortages Monitoring Platform, die ab dem 2. Februar 2025 in Betrieb gehen soll. Diese Plattform wird Informationen zu Engpässen, Angebot und Nachfrage von Arzneimitteln sammeln, insbesondere in Krisenzeiten oder bei öffentlichen Gesundheitsnotständen. Ziel ist es, Engpässe frühzeitig zu erkennen und zu managen, um eine stabile Arzneimittelversorgung in der EU sicherzustellen.

Autorin
Dr. Rebekka Bitsch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de








Update Medzinalcannabis-Gesetz (MedCanG)

Das neue Cannabisgesetz (CanG), welches seit 1. April 2024 in Kraft getreten ist (Regelungen zum Eigenanbau in Anbauvereinigung seit 1. Juli 2024) bedeutet einige Änderungen im Bezug auf das Betäubungsmittelgesetz (BtMG), sowie den Umgang mit Medizinalcannabis. Daher gaben am 11. September 2024 die Referenten Dr. Timo Kieser (Rechtsanwalt und Fachanwalt für Gewerblicher Rechtsschutz; Oppenländer Rechtsanwälte), Dr. Stefan Feuerstein (General Manager; AMP Alternative Medical Products GmbH) und Dirk Ohlenforst (Apotheker, Sachkundige Person; Bonn) einen kompakten Überblick über die Cannabis-Teillegalisierung und deren Auswirkungen.

Herr Dr. Kieser begann mit den rechtlichen Grundlagen und Änderungen des BtMG. Genusscannabis, Medizinalcannabis und Nutzhanf sind künftig fast vollständig aus dem BtMG ausgenommen, wobei z.B. §§ 35 bis 38 BtMG bei cannabisbezogener Abhängigkeit noch Anwendung finden. Zum Vergleich stellte der Referent auch kurz die Rechtslage in anderen Ländern vor, wobei deutlich wurde, wie unterschiedlich Besitz, Handel oder Anbau global gehandhabt werden. Im Folgenden erläuterte Herr Dr. Kieser den genauen Aufbau und Inhalt des CanG – wobei das MedCanG den Anwendungsbereich medizinischer Zwecke, und das KCanG den Anwendungsbereich des privaten bzw. gemeinschaftlichen Eigengebrauchs betrifft. Immer wieder verwies der Referent dabei auf Besonderheiten bzw. mögliche Fallstricke einzelner Paragrafen.

Herr Ohlenforst nahm im Weiteren das MedCanG nochmals genauer unter die Lupe, was z.B. die Verschreibung von Cannabis zu medizinischen Zwecken, die Erlaubnispflicht, die Antragsstellung, oder Details zu Ein- und Ausfuhr angeht. Er zog dabei immer wieder Vergleich zu Regelungen für Betäubungsmittel und gab praktische Einblicke zur Umsetzung der theoretischen Wortlaute der Gesetzestexte. Ebenfalls ging er auf die Rolle und Aufgaben der Bundesopiumstelle im Bezug auf den legalen BtM bzw. Medizinalcannabis-Verkehr ein.
Anschließend präsentierte Herr Dr. Feuerstein interessante Einblicke aus Händler-Sicht. Deutschland hat sich aus seiner Sicht zu einem Import-Export-Land für Medizinalcannabis entwickelt. Cannabis wird vermehrt nachgefragt und akzeptiert, dementsprechend entwickelt sich der Markt zu höherer Markenvielfalt und Qualität. Diese macht sich auch im Preis am Markt bemerkbar, wo die Kosten für Medizinalcannabis für Patient*innen durch die neue Gesetzgebung deutlich gesunken sind.

Zum Abschluss ging Herr Ohlenforst noch auf die Aufgaben und Zuständigkeiten der verschiedenen Behörden zur Überwachung des Verkehrs mit Cannabis ein. Hierbei sind Inspektionen und Findings analog zu BtMG-geregelten Inspektionen absehbar, v.a. was Mitteilungen von Änderungen oder nicht vollständige Aufzeichnungen angeht (§ 8 Abs. 1 MedCanG bzw. § 16 Abs. 1 MedCanG).

Autorin
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de









 

Environmental Risk Assessment (ERA) in der Arzneimittelzulassung

Das Online-Seminar 'Environmental Risk Assessment (ERA) in der Arzneimittelzulassung' am 10. September 2024 bot einen umfassenden Überblick über die aktuellen Anforderungen, rechtlichen Rahmenbedingungen und praktischen Herausforderungen bei der Umweltverträglichkeitsbewertung von Arzneimitteln in der EU. Im Seminar wurden die grundlegenden Aspekte des ERA, die Rolle der Zulassungsbehörden, die aktuellen Guidelines sowie spezifische Anwendungsfälle und Fallstudien detailliert besprochen.

Frau Dr. Susanne Brendler-Schwaab und Herr Dr. Axel Korth gaben eine Einführung zum ERA in europäischen Zulassungsverfahren. Frau Dr. Brendler-Schwaab beleuchtete die Rolle des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und des Umweltbundesamtes (UBA) bei der ERA-Bewertung und Herr Dr. Korth ging auf den rechtlichen Rahmen, einschließlich der europäischen Regularien und der möglichen Verschärfung der ERA-Verpflichtungen durch die EU-Pharmaceutical-Legislation, ein.

Das ERA ist gemäß Artikel 8 Absatz 3 der Richtlinie 2001/83/EG für alle neuen Zulassungsanträge erforderlich, unabhängig davon, ob sie im zentralisierten, dezentralisierten, nationalen oder Verfahren der gegenseitigen Anerkennung eingereicht werden. Variations vom Typ II und Erweiterungsanträge müssen ein aktualisiertes ERA-Dossier beinhalten, wenn eine erhöhte Umweltexposition erwartet wird. Für Verlängerungen und bestimmte Typ-IA/IB-Variations ist ein ERA nicht erforderlich, es sei denn, neue ERA-Daten liegen vor. Wichtig ist, dass das ERA aktuell kein Ausschlusskriterium für die Zulassung eines Arzneimittels sein soll.

Die ERA-Dokumente werden ausschließlich von Assessor*innen des UBA bewertet, während die Validierung des Antrags beim BfArM oder bei der EMA erfolgt. Seit 2006 ist das BfArM dafür zuständig, die Antragsunterlagen an das UBA weiterzuleiten und die zurückgesendeten Bewertungen in die Assessment Reports zu integrieren.
Die revidierte europäische ERA-Guideline, die am 1. September 2024 in Kraft getreten ist, umfasst umfangreiche Anpassungen, darunter die Einführung von Entscheidungsbäumen für die Risikobewertung und das PBT (persistent, bioaccumulative, and toxic)/vPvB (very persistent and very bioaccumulative)-Screening in Phase I. Zudem wurden neue Leitlinien für die Phase II Risikobewertung eingeführt zur Bewertung von „secondary poisoning“, antibakteriellen Stoffen und endokrin aktiven Substanzen.

Da die neue ERA-Guideline (September 2024) auf der aktuellen EU-Gesetzgebung basiert, wird eine weitere Revision notwendig sein, sobald die neue EU-Pharmagesetzgebung („EU pharma package“) in Kraft tritt. Die neuen Regelungen werden strengere Anforderungen für das Environmental Risk Assessment (ERA) bei der Marktzulassung von Arzneimitteln mit sich bringen, wobei der Anwendungsbereich auf den gesamten Lebenszyklus eines Arzneimittels, einschließlich der Herstellung, ausgeweitet werden soll. Es werden neue Schutzziele, wie die Risiken für antimikrobielle Resistenzen, eingeführt, und die ERA-Bewertungen sollen öffentlich zugänglich gemacht werden.
Für Produkte, die unter der aktuellen Gesetzgebung zugelassen wurden, müssen dann die ERA-Bewertungen aktualisiert und entsprechende Maßnahmen zur Risikominderung umgesetzt werden. Bei vor Oktober 2005 zugelassenen Produkten gibt es nur geringfügige Anpassungen. Die neuen Regelungen erschweren die Ablehnung oder den Widerruf einer Marktzulassung, die nur erfolgen kann, wenn kein gerechtfertigtes, vollständiges ERA vorliegt und die Risiken nicht gemindert werden können, wobei auch der Nutzen des Produkts, die Bedürfnisse der Patienten und verfügbare Alternativen berücksichtigt werden. Bei vor 2005 zugelassenen Produkten kann die Zulassung widerrufen werden, wenn das ERA unvollständig ist und das Produkt als potenziell umweltschädlich gilt.

Mit der Gründung der ERA-ESEC (Environmental Risk Assessment European Specialised Expert Community) im Juli 2024 wird eine Plattform geschaffen, die den Informationsaustausch zwischen Expert*innen aus Zulassungsbehörden und Academia fördert. Die ERA-ESEC unterstützt die Arbeit der CVMP (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use) ERA Working Party und der CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) Non-clinical Working Party, wobei keine Industrievertreter*innen beteiligt sind.

Frau Dr. Angela Vogt-Eisele stieg im Folgenden tief in die Inhalte, den Aufbau und die zugrundeliegenden Studien und Berechnungen des ERA ein. Beim ERA werden zwei Aspekte unabhängig voneinander bewertet: die Risikobewertung („risk assessment“), die die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens von Effekten untersucht, und die Gefährdungsbewertung („hazard assessment“), die die intrinsischen Eigenschaften der Substanz betrachtet. Erst am Ende werden diese separaten Bewertungen zusammengeführt, um eine Gesamteinschätzung des Risikos vorzunehmen. Der Entscheidungsbaum zu den verschiedenen Phasen des Risk Assessment wurde im Detail besprochen. Entscheidend ist am Ende die Implementierung von Maßnahmen zur Risikominimierung, die ausschließlich durch spezifische Texte in den Produktinformationen (SmPC und PIL) umgesetzt werden.
Am Nachmittag führte Dr. Vogt-Eisele durch detaillierte Rechenbeispiele zur Berechnung der 'predicted environmental concentration' (PEC) für verschiedene Indikationen und Substanzen, einschließlich der Verfeinerung der PEC-Berechnung anhand von Prävalenzdaten und spezifischen Anwendungsfällen wie Chemotherapeutika.
Frau Dr. Vogt-Eisele wies darauf hin, dass ein Scientific Advice besonders dann sinnvoll ist, wenn Studien nicht Guideline-konform durchgeführt werden können und ein akzeptabler Kompromiss abgestimmt werden muss. Es ist auch hilfreich bei der Klärung von Unklarheiten im Studiendesign, etwa bei maßgeschneiderten Bewertungen für endokrin aktive Substanzen, und bei der Abstimmung von Zeitplänen für umfangreichere Studiensets. Generell bietet Scientific Advice den Vorteil, einen festen Ansprechpartner in der Behörde zu haben, was den Prozess erleichtern kann.

Seit der Revision der Guideline sind Generikahersteller verpflichtet, ein vollständiges ERA einzureichen. Die Wiederholung von Studien soll vermieden werden, wobei bei Zugang zu bestehenden ERA-Daten mit einem „letter of consent“ die Originalberichte und ein angepasstes ERA eingereicht werden können. Sollte das ERA nach der alten Guideline erstellt worden sein, können zusätzliche Studien erforderlich sein.

Zusammenfassend bot das Seminar einen detaillierten Einblick in die aktuellen und zukünftigen Anforderungen des ERA in der EU. Die Neuerungen und die zunehmende Bedeutung des ERA im gesamten Lebenszyklus von Arzneimitteln zeigen, dass sich die Regulierungen in Richtung strengerer Umweltstandards bewegen, die sowohl die Herstellung als auch die Langzeitwirkungen von Arzneimitteln umfassen werden.
 
Autorin
Dr. Rebekka Bitsch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de








 

Evidenzgenerierung für den Market Access

Am 30. August 2024 fand das Seminar „Evidenzgenerierung für den Market Access“ online statt.
Sarah Schmitter (Pfizer Pharma GmbH) hob den Nutzen von RWE-Daten für Modul 3 (3.2 und 3.3) des Nutzendossiers hervor. Anders als in Modul 4 können diese hier unter anderem bei der Bestimmung von Zielpopulation und Therapiekosten hilfreich sein. Insgesamt können RWE-Daten Erstattungsbetragsverhandlungen unterstützen, daher macht eine Inklusion in das Nutzendossier Sinn. Mit dem Start der EU-HTA wird kein weiterer Anstieg der Akzeptanz von RWE-Daten zum Beleg des Zusatznutzens erwartet. Michael Bierl (Flatiron Health) präsentierte nachfolgend weitere RWE-Nutzungsmöglichkeiten – auch im Rahmen von HTA.

Dr. Eva-Maria Reuter und Dr. Stefanie Wüstner (AMS Advanced Medical Services) adressierten im Folgenden die Herausforderungen der PICO-Antizipation im Rahmen von EU-HTA. Sie stellten dazu das Modell eines Evidence Space vor, bei dem die PICO-Überlappungen eine Schnittmenge ergeben und anschließend hinsichtlich direkter und indirekter Evidenzgenerierung geclustert werden.

Prof. Dr. Monika Klinkhammer-Schalke (Tumorzentrum Regensburg) brachte alle Teilnehmenden auf den neuesten Stand der Forschung mit Registerdaten. Dabei stellte sie unter anderem ein spannendes Projekt namens KUKUK vor. „Das Projekt KUKUK verfolgt das Ziel, die Synergien zwischen Krebsregister- und Krankenkassendaten systematisch zu untersuchen und für die Praxis nutzbar zu machen. Ein Schwerpunkt ist die Entwicklung und Anwendung von Methoden und Indikatoren zur Einschätzung der Vollständigkeit von Therapiemeldungen in den Krebsregistern, bei der auch Verfahren der Künstlichen Intelligenz zum Einsatz kommen.“
(https://www.bundesgesundheitsministerium.de/ministerium/ressortforschung/handlungsfelder/forschungsschwerpunkte/krebsregisterdaten/kukuk)

Dr. Rimma Berenstein (G-BA) besprach anschließend die anwendungsbegleitende Datenerhebung beim G-BA und ging hierbei auch auf die Erforderlichkeitsprüfung durch den G-BA basierend auf der EMA-Zulassungsliste und der Typ-II-Variationsliste ein. Sie adressierte dabei auch Herausforderungen wie die Identifikation relevanter Confounder, PROs als Endpunkte und möglicher Toleranzfenster und vieles mehr. Aktuell ist bei der AbD keine Konjunktion zu EU-HTA zu sehen. Auch zu anderen Initiativen wie PASS- und PAES-Studien gibt es aktuell wenig Anknüpfungspunkte.

Der Veranstaltungstag wurde von Dr. Alexander Natz (NOVACOS Rechtsanwälte) mit einem kompakten Update zum Gesundheitsdatennutzungsgesetz und dem European Health Data Space (EHDS) abgeschlossen. Der EHDS startet bereits 2026, daher laufen in den Unternehmen bereits die Vorbereitungen zur Nutzung.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleitern Pharma & Healthcare & QMB
h.wolf-klein@forum-institut.de









 

Online Medizinprodukte FORUM 'Verantwortliche Person Art 15 MDR – Unternehmensprozesse PMS und Vigilanz '

Am 1. August 2024 fand im Rahmen des Online Medizinprodukte FORUMs eine informative Live-Sendung zum Thema 'Verantwortliche Person gemäß Artikel 15 der MDR – Unternehmensprozesse Post Market Surveillance und Vigilanz' statt. Referentin dieser Sendung war Frau Dr. Kerstin Möller, die ihre umfangreiche Erfahrung aus ihrer Tätigkeit beim Regierungspräsidium Freiburg einbrachte.

Im ersten Teil der Sendung erläuterte Frau Dr. Möller die Aufgaben, Pflichten und Verantwortlichkeiten der Verantwortlichen Person gemäß Artikel 15 MDR. Die Berichtspflichten der Verantwortlichen Person (PRRC) gemäß den Artikeln 87 bis 91 im Vigilanzsystem wurden näher erläutert. Frau Dr. Möller betonte die Notwendigkeit detaillierter Verfahrensanweisungen zur Einhaltung der Regulierungsvorschriften im Unternehmen. Darüber hinaus hob sie hervor, dass bei der Benennung mehrerer PRRCs (Persons Responsible for Regulatory Compliance) im Unternehmen eine klare Aufgabenverteilung und Abgrenzung der Verantwortlichkeiten festgelegt werden muss.

Der zweite Teil der Sendung widmete sich zum einen den Aufgaben des Herstellers im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, d.h. den proaktiven Aufgaben im Prozess Post Market Surveillance und den reaktiven Aufgaben im Prozess Vigilanz, und zum anderen der Marktüberwachung durch die zuständige Behörde.

Bei meldepflichtigen Vorkommnissen ist das Formular 'Manufacturer Incident Report (MIR) for Serious Incidents (MDR/IVDR) and Incident (AIMDD/MDD/IVD)' beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) einzureichen. Zudem wird empfohlen, die Risikoanalyse des Produkts, Maßnahmen- und Umsetzungspläne sowie eine Kundenliste bereitzustellen. Letztere ist besonders wichtig für die Vollzugsbehörde zur Überwachung der Umsetzung einer Sicherheitskorrekturmaßnahme durch den Hersteller.

Der Entscheidungsweg über die Notwendigkeit einer Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld soll vom Hersteller dokumentiert werden, einschließlich der Begründung, falls keine Maßnahme ergriffen wird. Die Dokumentation umfasst auch die Sicherheitsanweisungen im Feld. Wenn Maßnahmen ergriffen wurden, müssen diese detailliert dokumentiert und die Wirksamkeit der Maßnahmen überprüft werden. Die Abschlussmeldung der ergriffenen Sicherheitskorrekturmaßnahme hat vom Hersteller mit dem MIR-Formular an das BfArM zu erfolgen.

Frau Dr. Möller berichtete aus ihrer praktischen Erfahrung über die typischen Aufgaben einer örtlichen Behörde bei der Überwachung der Vigilanzprozesse der Wirtschaftsakteure (MDR Kapitel VII Abschnitt 2). Über das DMIDS (Deutsches Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem) erhalten örtlich zuständige Behörden täglich Meldungen vom BfArM. Es folgt die Sichtung und Beurteilung eingegangener Meldungen sowie der Bewertungen der Bundesoberbehörde.

Im Rahmen des Marküberwachung nehmen die örtlich zuständigen Behörden mit den Wirtschaftsakteure Kontakt auf, fordern Informationen und Dokumente zu den ergriffenen Maßnahmen an, wie beispielsweise der Rückmeldestatistiken oder einzelner Rückmeldungsbelege von Anwendern.

Weiterhin werden die örtlichen Behörden in Einzelfällen vom BfArM an der Risikobewertung durch Stellungnahmen beteiligt oder zu Rückmeldungen vom Markt angefordert, um aufgrund ihrer Kenntnisse und Erfahrungen zur Beantwortung spezifischen Fragestellungen beitragen zu können.

Frau Dr. Möller vermittelte anschaulich die komplexen Anforderungen und Verantwortlichkeiten der PRRC und lieferte den Teilnehmenden praxisnahe Einblicke in die Aufgaben der örtlichen Behörde im Rahmen des Vigilanzsystems.

Autorin
Verena Planitz
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.planitz@forum-institut.de









 

Online Pharma FORUM 'QPPV und Stufenplanbeauftragte'

Am 4. Juli 2024 wurde im Rahmen des Online Pharma FORUMs das Thema „Aktuelle Fragen zur Haftung/Verantwortlichkeit von QPPV und Stufenplanbeauftragten" adressiert.

Dr. Christian Moers und Jan-David Hoppe, Sträter Rechtsanwälte adressierten das Thema aus AMG-/EU-rechtlicher wie auch Ordnungswidrigkeiten- und strafrechtlicher Sicht. Dr. Christian Moers ging im Detail auf die Verantwortlichkeiten von MAH, Geschäftsleitung, EU-QPPV, dem pharmazeutischen Stufenplanbeauftragen und dem medizinischen Stufenplanbeauftragten ein.
 
So ist unter anderem nur die EU-QPPV für das Einrichten und Führen des PV-System haupt-verantwortlich, es kann hier keine zwei gleichrangige Verantwortliche für ein PV-System geben, eine Personalunion von EU-QPPV und Stufenplanbeauftragtem ist dagegen möglich.
 
Ein wichtiger Punkt war die Notwendigkeit eines ganzheitlichen QM-Systems des pharmazeutischen Unternehmers gemäß AMWHV für alle Verantwortlichkeiten und Tätigkeiten – also nicht nur für die PV und im Hinblick auf die Qualitätsfragen, sondern auch für die proaktiven Verantwortlichkeiten der Geschäftsleitungen, des Senior Managements etc. Herr Dr. Moers nannte es die „alle in einem Boot-Theorie“.
 
Dies ergibt sich aus den Regelungen der AMWHV, die an den strengen Vorgaben des pharmazeutischen Qualitätssystems orientiert sind, ist jedoch mittlerweile auch in einem sog. Reflection Paper der EMA für sämtliche EU-Staaten adressiert. Schwierig wird die Oversight über das QM-System - so ausdrücklich das Reflection Paper der EMA - zum Beispiel bei nicht qualitätsgesteuerten Kettenverträgen, insb. wenn noch sog. EU-Drittländer zur vertraglichen Kette gehören. Hier kann im Falle des Fehlens der Qualitätssteuerung insb. die vollumfängliche Oversight der Geschäftsleitung, der EU-QPPV und der Stufenplanbeauftragten behördlich mit entsprechenden Haftungsrisiken angezweifelt werden – und das nicht nur in Deutschland.
 
Im zweiten Teil der Sendung ging es um mögliches Fehlverhalten im Bereich der PV und die Konsequenzen. Aktuell kommt es – aufgrund viel zu komplexer deutscher Regelungen in diesem Bereich, die gerade für ausländische Inhaber deutscher Zulassungen kaum nachvollziehbar sein dürften - immer wieder vor, dass Unternehmen bei Mitvertrieb nur einen Stufenplanbeauftragen benennen oder melden, allerdings sind hier beide juristische Personen in der Pflicht der nachweislichen Beauftragung und Meldung an Bundesoberbehörde und ggf. zuständige Landesbehörde, wobei Personalunion im Ergebnis möglich ist.
 
Im dritten und letzten Teil der Sendung adressiert Jan-David Hoppe das System möglicher Ordnungswidrigkeiten und warum es sinnvoll ist, Bußgelder, wenn irgend möglich, zu vermeiden. Es gibt ein Gewerbezentralregister beim Bundesamt für Justiz. In dieses werden Bußgelder ab einem Wert von 200 € eingetragen. Bei neuen Anträgen, neuen Anmeldungen etc. kann es für den pharmazeutischen Unternehmer schwer werden, die Geeignetheit und Zuverlässigkeit seines Stufenplanbeauftragten nachzuweisen, wenn hier Einträge existieren. Diese kann ggf. sogar die Geschäftsleitung betreffen.
 
Insg. schützt am besten und kosteneffektivsten ein proaktives pharmazeutisches Qualitätssystem/Qualitätssteuerung, um auch etwaige Vorwürfe von Fahrlässigkeit proaktiv zu widerlegen.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleitern Pharma & Healthcare & QMB
h.wolf-klein@forum-institut.de








 

PharmaFORUM Webcast Biologics "ICH Q 9 Quality Risk Management - What to watch out for?"

On July 26th 2024 Dr Cornelia Hunke contributed to the live webcast series with her talk on "ICH Q 9 Quality Risk Management - What to watch out for?".
She covered the following content:
Risk management as general topic
Update on the new revision
Tips for the implementation (it’s never to late)
Useful tools for handling risks
Hands-on tips and suitable tools
First, Dr Hunke provided an overview of the complexity/”non-conformity of the “wording” = risk terminology, citing different sources (ZLG, ICH Q9, chapter 7, ChatGPT). She invited/advised to “translate” to the company’s specific “language”/environment/requirements.
 
“Risk management – what for?”: Dr Hunke gave examples for the risk topic in the pharmaceutical environment, emphasising the patient safety/the view on the life of others.
One example: A warning letter of the FDA, which describes the inadequacy of the company’s quality system and which states the requirements regarding the completion of the corrective actions.
 
“Risk documentation - which one –what for –who must?”: Dr Hunke summarised the requirements/”expectations” of the different organisations involved (EMA, ICH, ISPE, WHO).
She gave an overview of the relation between the ICH guidelines 8-10, with a particular view on the ICH Q9(R1) (and related documents).
 
“Risk standards”: Dr Hunke gave additional information on the ICH Q9(R1), information on what is new and more detailed information on the scope and the actual requirements.
“Risk based approach”: Dr: Hunke demonstrated the options to implement and improve the risked based approach. The benefit from the “interpretation” of the relation and interplay of other ICH guidelines ICH Q7 to 13 and even others is highly underestimated.
 
Dr Hunke invited professionals to make profit of the use of Q&A documents and other related documents to the ICH guidelines (training material, endorsed documents).
One practical example: The application of AI for risk based approaches in the pharmaceutical sector – some helpful and some controverse input.
 
Dr Hunke closed with some more details on audits/inspections.
 
Last but not least an excerpt from the final take home message:
'Ask yourself always: What is your goal? What is the purpose?”
“Pick the right focal point and avoid distractions: Focus on critical aspects (-> prioritisation)”
“Avoid unnecessary effort (-> Process efficiency, similar quality expectations, wording)”
“Avoid lacking responsibilities (-> e.g. Process/risk ownership)”
“Avoid unnecessary bureaucracy (-> Processes that are willingly completed)”
“Question inadequate team size or team composition at all times”
“Know your standards: regulatory requirements & legal compliance”
 
Autor
Dr. Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de










 

Online Pharma FORUM 'Zulassungsstrategien in Europa'

Am 25. Juni 2024 fand eine Sendung des Online Pharma FORUMs zum Thema „Zulassungsstrategien in Europa“ mit Dr. Ulrich Granzer, Granzer Regulatory Consulting & Services statt. Im Fokus der Sendung standen neben den Einreichungsoptionen in der EU (immer im Vergleich mit den USA) die Änderungen des regulatorischen Regelwerks in Europa. So steht die EU Pharmaceutical Legislation vor der Tür mit veränderten Schutzfristen, einer Bündelung der behördlichen Committees (mehr Fokus auf den CHMP, Abschaffung des PDCO, des CAT und des COMP) und weitere Neuerungen.

EU-HTA steht mit Deadline 12.1.2025 schon direkt vor der Tür, verbunden mit der Frage, wie man künftig Scientific Advice-Meetings mit nationalen Behörden oder der EMA mit Beratungen durch die HTA-Bodies verbinden kann. Dr. Ulrich Granzers Empfehlung war, hier keine Joint Meetings der Regulatoren mit den HTA-Bodies, sondern ein sequenzielles Vorgehen zu planen.

Im zweiten Teil der Sendung ging Herr Dr. Granzer noch stärker auf die spezifischen Programme der EU und der USA ein (EU: PRIME, Conditional Approval, Accelerated Approval;  USA: Breakthrough, Accelerated Approval) sowie auf die neuen Möglichkeiten im Bereich von Big Data und AI. Aktuell führen Big Data und AI-Analysen (noch) nicht zu neuen Innovationen, können aber helfen das Safetyprofil von Arzneimitteln besser zu verstehen.

Zum Ende adressierte Herr Dr. Granzer noch kurz den Inflation Reduction Act der USA, der das Thema „Reimbursement & Price reduction negociations“ auch dort an den Start bringen wird.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleitern Pharma & Healthcare & QMB
h.wolf-klein@forum-institut.de







 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Juli 2024




 

SOPs in klinischen Prüfungen

SOPs müssen nicht „kompliziert und holprig“ sein! An drei Vormittagen im Juni 2024 beschäftigten sich die Teilnehmerinnen mit der erfolgreichen Erstellung, Implementierung und Pflege von Standard Operating Procedures, damit Prozesse in ihren jeweiligen Organisationen einfach „rund(er)“ laufen. Geleitet wurde die Veranstaltung von den beiden Referierenden Uta Brunner und Mirko Memmhardt der Brunner & Memmhardt GbR.

Zu Beginn ging es erstmal um grundlegende Definitionen und die beiden wichtigsten Ziele und Funktionen von SOPs: sie sollen letztendlich dem Schutz der Patient*innen und der Integrität der erhobenen Daten dienen. Dafür beschreiben sie alle relevanten Abläufe und Aufgaben in klinischen Prüfungen, harmonisieren Vorgehensweisen und legen Verantwortlichkeiten fest. Somit werden geltende Qualitätsanforderungen definiert und kontrollierbar.

Eingebettet sind SOPs immer in ein Qualitätsmanagementsystem (QM-System), welches per ICH-GCP für Sponsoren vorgeschrieben ist. Übrigens kommt der Begriff „SOP“ stolze 14-mal in der ICH-GCP E6 (R2) vor, wird also durchaus spezifisch gefordert. Auch in der kommenden ICH-GCP E6 (R3), sowie in der CTR-EU-VO 536/2014, der ISO 14155, der ISO 13485 und der MDR-Verordnung EU 2017/745 sind SOPs als Teil des QMs unerlässlich.

Zur Erstellung einer SOP sollte man sich immer die 6 W-Fragen stellen: Was, warum, wer, wie, wann und wo? Die Referierenden führten durch die einzelnen Schritte und gaben Tipps zur genauen Gestaltung. Außerdem konnten hier bereits die ersten Fragen aus der Runde der Teilnehmerinnen geklärt werden, z. B. wer letztendlich eine SOP freigeben kann, wer also „Genehmigende Person“ ist. Da SOPs lebende Dokumente sind, befinden sie sich in einem ständigen Zyklus um „up-to-date“ zu bleiben.

















Lebenszyklus einer SOP; verändert nach Brunner & Memmhardt GbR

Sehr hilfreich zur Erstellung einer SOP ist auch eine sogenannte generelle SOP, oder Master SOP, die grundlegende Formalien beschreibt und festlegt. Hierzu konnten sich die Teilnehmerinnen in einer Gruppenarbeit austauschen, was interessante Unterschiede des Arbeitsalltages aufzeigte.

Im zweiten Teil der Veranstaltung ging es dann um die Implementierung von SOPs. Hier ging es zuerst um die Frage, wie viele SOPs denn benötigt werden. In der Gruppe wurden über 20 Bereiche gesammelt, für die Prozessbeschreibungen sinnvoll sein können. Je nach Studie können aber auch mehr als 70 verschiedene SOPs nötig sein, wobei die Anzahl sehr von der Größe der Unternehmen abhängig ist. Die Beachtung von Schnittstellen zu externen Vendoren wurde hier ebenfalls betont. Besprochen wurden auch einige Beispiele, wo es zu kleineren Konflikten zwischen Sponsor- und CRO-SOPs kam.

Um das bisher Gelernte direkt einmal in der Praxis zu üben, erstellten die Teilnehmerinnen in 2 Gruppen je eine SOP am Beispiel „Patienteninformation und Einwilligungserklärung“. Diese wurden auf Stärken und Schwächen überprüft und im Folgenden überlegt, welche Schritte zur erfolgreichen Implementierung notwendig sind. Mitarbeitende müssen die SOP erhalten, ihren Inhalt kennen, den Inhalt verstehen, die Notwendigkeit verstehen und akzeptieren und sie final im Arbeitsalltag umsetzen. Zu jedem Schritt müssen außerdem entsprechend Ressourcen bereitgestellt werden.

Um genau diese Ressourcen und Rahmenbedingungen ging es dann im dritten Teil des Seminars. Eine gute Dokumentenlenkung, oder Control of Document, stellt sicher, dass die richtige Information zum richtigen Zeitpunkt der richtigen Person zur Verfügung steht. Über einen risikobasierten Ansatz kann außerdem festgelegt werden, wie oft eine SOP überarbeitet werden muss. Hier ist natürlich auch auf eine konsequente Versionierung der Dokumente zu achten.

Unter den Teilnehmerinnen gab es sowohl einige mit Papier-basierter Dokumentenlenkung als auch mit elektronischer. Hier wurden Vor- und Nachteile diskutiert und die Referierenden konnten einige Tipps geben, wie die beiden Systeme zusammen agieren können, bzw. in ein rein elektronisches System überführt werden können. Es wurden außerdem einige Denkanstöße gegeben und besprochen, wie eine Unter- oder Überregulierung durch SOPs vermieden werden kann.

Zum Thema „Training von SOPs“ wurden verschiedene Methoden vorgestellt: persönliches Training, Video-Training (live oder aufgezeichnet), selbstständiges Lesen, Gruppenschulung, etc. Da „Schulung und Schulungserfolg bzw. -nachweis“ verpflichtend sind und gern bei Audits oder Inspektionen überprüft werden, wurde in der Gruppe diskutiert, welche Maßnahmen hier sinnvoll sein können. Stichwort „Wie viele SOPs kann man pro Tag lesen“ oder auch „Lernerfolgskontrolle“.

Als letztes beschäftigten sich die Teilnehmerinnen noch mit typischen Audit- und Inspektionsfindings. Sie erarbeiteten außerdem entsprechende CAPAs an gegebenen Fallbeispielen.

An allen drei Vormittagen stand stets der Austausch der Gruppe im Vordergrund. So konnten viele spezifische Fragen gestellt und beantwortet werden. Durch die Gruppenarbeiten profitierten sowohl die „alten Hasen“ von Impulsen aus anderen Firmen als auch diejenigen, die bisher wenig mit der Erstellung von SOPs zu tun hatten.
 
Autorin
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de








 

Online Pharma FORUM zu Schutzrechten nach der EU-Pharmaceutical Legislation und zu aktuellen Strafverfahren 


Am 29. Mai 2024 fand ein Online Pharma FORUM zu ausgewählten Rechtsthemen der Arzneimittelregulatorik statt.

Im ersten Teil der Sendung adressierte Markus Ambrosius, Partner bei den Sträter Rechtsanwälten, die geplanten Neuerungen in den gewerblichen Schutzfristen, die durch die EU Pharmaceutical Legislation erwartet werden. Aktuell besteht für neue Arzneimittel die Möglichkeit von 8 Jahren Unterlagenschutz und 2 Jahren Vermarktungsschutz. Es zeichnet sich hier eine Verkürzung des Unterlagenschutzes auf 6 Jahre ab mit neuen Möglichkeiten der Verlängerung der Schutzrechte. So kann (wie jetzt auch schon) ein weiteres Jahr Vermarktungsschutz bei einer neuen Indikation erworben werden. Neu dazu kommen eine Verlängerungsoption für den Unterlagenschutz bei Produktlaunch in allen Mitgliedsstaaten mit gültiger Zulassung (2 Jahre), Deckung eines „Unmet medical need“ (12 Monate) sowie New active Substance in einer klinischen Prüfung mit „relevantem und Evidenz basiertem“ Comparator (6 Monate).

Spannend ist die aktuell fehlende Aussage im Verordnungstext zur möglichen Bezugnahme nach Ende des Unterlagenschutzes. Im Moment kann auf präklinische und klinische Daten, nicht aber Qualitätsdaten, Bezug genommen werden. Diese Konkretisierung fehlt jedoch aktuell im Verordnungsentwurf.

Zum weiteren Vorgehen – das EU-Parlament hat jetzt über die Verordnung abgestimmt und diese an den EU-Rat übermittelt. Es wird erwartet, dass es von dort zurück ins EU-Parlament zu weiteren Lesungen kommt. Damit ist ein Inkrafttreten vor 2026 eher unwahrscheinlich.

Im zweiten Teil der Sendung ging es um aktuelle Strafverfahren bei regulatorischen Verstößen. Jan-David Hoppe, Fachanwalt für Strafrecht bei den Sträter Rechtsanwälten zeigte hier anhand von 4 Fallbeispielen auf, wie es zu Strafverfahren kommen und wie man den Konflikt lösen kann.
Im Fokus standen hier Strafverfahren initiiert von Überwachungsbehörden nach Inspektionen. Herr Hoppe machte deutlich, dass Inspektionsmängel, die den Verdacht einer Straftat aufwerfen, in jedem Fall von den Behörden an die Staatsanwaltschaft zu übermitteln sind.

Kernaussage war hier: je früher eine Intervention seitens des Unternehmens erfolgt, desto erfolgreicher kann ein Strafverfahren abgewehrt werden. Dazu ist direkt nach Strafanzeige der Behörde juristische Akteneinsicht zu nehmen und eine schriftliche Stellungnahme zu leisten. Dadurch lassen sich die meisten Konflikte bereits lösen. Dies gilt im Übrigen auch für Ordnungswidrigkeiten. Diese sollten auch versucht werden zu verhindern, da sie in der nachfolgenden Zusammenarbeit mit den Behörden hinderlich sein können (Stichwort „Geeignetheit“ oder „Zuverlässigkeit“ eines Unternehmens).
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare & QMB
h.wolf-klein@forum-institut.de





 

Online Pharma FORUM mit Update zur Medical Device Regulation


Am 18. April 2024 fand die aktuelle Sendung im Online Pharma FORUM und Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „Hot Topics Medical Device Regulation“ statt. Florian Tolkmitt, Geschäftsführer der PRO-LIANCE GLOBAL SOLUTIONS GmbH gelang ein Ritt durch die Neuerungen der letzten Monate. Das Wichtigste wurde gleich zu Beginn im Detail adressiert – die harte Deadline: 26. Mai 2024, bis zu der ein Antrag auf Übergang von MDD auf MDR für die eigenen Produkte bei einer benannten Stelle gestellt sein muss, sowie der 26. September 2024, bis zu der mit der Benannten Stelle ein formeller Vertrag geschlossen sein muss. Nur dann kann von den verlängerten Übergangsfristen bis 31.12.27 bzw. 31.12.28 (je nach Produktklasse) profitiert werden.

Sowohl Benannte Stellen als auch Industrie sehen große Herausforderungen in der Implementierung der MDR. Industrieseitig wurde hier vor 10 Monaten über die Verbände BVMed und VDGH ein umfangreiches Whitepaper publiziert mit Vorschlägen zur Optimierung der Regulation.  Hierzu gehört z.B. die Einführung eines Fast-Track-Verfahrens für innovative Produkte und Orphan Devices, Reformierung des fünfjährigen Re-Zertifizierungszyklus und weiteres.

Im Folgenden wurde der Aktuelle Stand von EUDAMED adressiert, verbunden mit dem Ratschlag, die 3 schon existierenden Module (insb. User Registration und UDI Database) bereits jetzt zu nutzen. Bei einem großen Produktportfolio werden in Unternehmen IT-Schnittstellen zur Pflege nötig werden.

Ein Thema mit neuem Gewicht aus dem Bereich Coding adressierte Herr Tolkmitt nachfolgend: die Arbeit der IMDRF Adverse Events Terminology Working Group. Hier wurde eine harmonisierte Terminologie für die Meldung unerwünschter Ereignisse, basierend auf der Meddra-Terminologie konzipiert. Die Nutzung dieser Terminologie ist im Rahmen der Meldung von Vorkommnissen notwendig.
Abschließend gab Herr Tolkmitt einen Ausblick auf den kürzlich verabschiedeten AI Act, der für Medizinprodukte mit KI folgendes vorsieht: Ein QM-System, Risikomanagement, Vigilanz und PMS, jedoch nicht nach den gleichen Vorgaben wie durch die Medical Device Regulation. Darauf müssen Hersteller dieser Produkte künftig gut achten.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare & QMB
h.wolf-klein@forum-institut.de




 

Künstliche Intelligenz in der Arzneimittelzulassung: Ein wegweisendes Seminar

Am 17. April fand das Seminar 'Künstliche Intelligenz in Drug Regulatory Affairs' statt. Die Referenten, Dr. Matthias Rüdiger (Head of AI, INCONSULT GmbH) und Sebastian Bergmann (Head Regulatory Operations, STADA Arzneimittel AG), gaben einen umfassenden Einblick in die Integration von künstlicher Intelligenz (KI) im pharmazeutischen Regulierungsbereich.

Dr. Matthias Rüdiger eröffnete das Seminar mit einer Einführung zu künstlicher Intelligenz (KI) und machine learning (ML). Er erläuterte grundlegende Definitionen, präsentierte Anwendungsbeispiele aus der Praxis und ging auf die Entwicklung moderner KI-Technologien ein, darunter neuronale Netzwerke und generative KI-Modelle wie ChatGPT. Er erklärte die Unterschiede zwischen überwachtem, unüberwachtem und bestärkendem ML sowie die Grundlagen des deep learning. Abschließend führte er in die Verarbeitung natürlicher Sprache (natural language processing, NLP) und large language models (LLMs) ein und gab praktische Ratschläge zum Prompt-Engineering.

Anschließend übernahm Sebastian Bergmann das Wort und thematisierte das structured content management (SCM), das eine entscheidende Rolle in Regulatory Affairs spielt und für die effektive Nutzung von KI/ML-Technologien unerlässlich ist. Er verdeutlichte die Voraussetzungen für die Implementierung von SCM in der pharmazeutischen Industrie und hob die Vorteile sowie das Potenzial hervor, unstrukturierte Dokumente in strukturierte, handlungsorientierte Daten umzuwandeln. SCM ermöglicht dynamische, variable und präzise Inhaltsorganisation und -strukturierung, effektives Metadatenmanagement, robuste Versionskontrolle, strategische Wiederverwendung und Zweckänderung von Inhalten, effizientes Workflow- und Genehmigungsmanagement, nahtlose Inhaltsveröffentlichung und -lieferung sowie umfassendes Übersetzungsmanagement.

Am Nachmittag wurden die praktischen Anwendungen von KI/ML in Regulatory Affairs vertieft. Herr Bergmann präsentierte diverse Anwendungsfälle für KI/ML in diesem Bereich. In interaktiven Breakout-Sessions engagierten sich die Teilnehmenden in Ideenfindungen und Diskussionen über zukünftige KI/ML-Anwendungen in Regulatory Affairs und entwickelten zusammen mit den Referenten konkrete Ideen für die weitere Implementierung von KI/ML in Kombination mit SCM. Die vorgestellten und diskutierten Beispiele waren aus den Bereichen 'Regulatorische Texte/Labelling', 'Regulatorisches Datenmanagement' und 'Regulatory Intelligence'.

Das Seminar beleuchtete nicht nur die technischen Möglichkeiten von KI, sondern adressierte auch die aktuellen Herausforderungen und Beschränkungen dieser Technologie im regulatorischen Kontext.
 
Autorin
Dr. Rebekka Bitsch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe April 2024




Klinisches Datenmanagement im Wandel

Mit zunehmender Digitalisierung und der Verfügbarkeit immer größerer Datenmengen nimmt ein gutes und effizientes Datenmanagement eine immer zentralere Rolle in der klinischen Arzneimittelentwicklung ein. Thema des Seminars „Klinisches Datenmanagement im Wandel“ am 21.3.2024 waren daher grundlegende Überlegungen sowie aktuelle Trends und Veränderungen im Datenmanagement - von der Planungs-, über die Durchführungs-, bis zur Abschlussphase einer klinischen Studie.

Elisabeth Steiger, Director Clinical Data Management bei Cerner Enviza (an Oracle Company), begann den Tag mit einem kurzen Blick in die geltenden Regularien. Hier wies sie v.a. auf die geplanten Änderungen der ICH E6 (R3) hin, welche die Transparenz von Studien und Studienergebnissen, elektronische Systeme, sowie ein risikobasiertes Data Management in den Vordergrund rücken. Data Manager sollten dementsprechend auch immer früher in die Planungsphase einer klinischen Studie einbezogen werden, auch damit z. B. die Menge der erhobenen Daten auf das Notwendigste begrenzt wird. Eine zu weit ausgedehnte Datenerfassung führe sonst meist nur zu einer verschlechterten Datenqualität allgemein.

Eine Datenerhebung kann auch außerhalb von prospektiven klinischen Prüfungen erfolgen. Seien es Beobachtungsstudien oder Real World Data – jede Methode bzw. Datenquelle hat hier eigene Vor- und Nachteile. Allgemein zeichnet sich aber bei allen Datenquellen ein immer größerer Einbezug von Patient Reported Outcomes (PRO) und Electronic Clinical Outcome Assessments ab. Die Anzahl von bereits validierten Tools erleichtert hier nach und nach den Einsatz, wobei die technische Versiertheit je nach Zielgruppe eine große Rolle spielt. In diesem Kontext werden auch Dezentrale Klinische Studien künftig immer mehr Anwendung finden, welche ein robustes Data Management Setup benötigen, so Frau Steiger. Hier ging die Referentin anhand von Fallbeispielen auf Möglichkeiten zum Datenaustausch und sicheren Zugriff auf Datenbanken ein (Stichwort Server-Zertifizierung und Data Warehouses).

Zertifizierung, Standardisierung und Templates nahm im Anschluss Dr. Marco Schwarzer (Chief Interface Officer bei GCP-Service International Ltd. & Co. KG) genauer unter die Lupe. Er sprach die verschiedenen CDISC Standards an und riet allgemein zu einer frühzeitigen Standardisierung, auch wenn diese (noch) nicht gesetzlich in Europa gefordert wird. 















Quelle: https://www.cdisc.org/standards

Im Folgenden stellte der Referent die einzelnen Schritte des Data Management Plans vor, sowie exemplarisch das Setup eines eCRF. Auch er betonte die Entwicklung hin zu mehr elektronischen Daten aus externen Quellen – neben den bereits erwähnten PRO nannte Herr Schwarzer auch EKG, durchflussmetrische oder bildgebende Geräte als Datenquellen. Demensprechend müssen verschiedenste Dateiformate in einer Datenbank integriert und anschließend lesbar gemacht werden.

Daran schloss Frau Steiger an, was die Integrierung und das Management von Metadaten angeht. Anhand des Beispiels der OAK-Initiative betonte sie erneut die Bedeutung von Standards, sowie den sich abzeichnenden Trend zur vermehrten Nutzung von „R“ als Alternative/Ergänzung zu SAS. Weiter ging es beim Thema Data Review: hier können wachsende Datenmengen nur durch rigoroses Risk Management, Streichen von nicht benötigten Variablen, sowie eine Datenvisualisierung weg von der Patient*innenebene besser gehandhabt werden. Auch dies verdeutlichte die Referentin anhand von Beispielen.  Zur Problematik der SAE Rekonsilierung teilte Frau Steiger zuletzt noch ihre Vision einer „single source of truth“ für eCRF und PV-Datenbank zugleich – welche aber zum jetzigen Zeitpunkt aus ihrer Erfahrung noch keine Anwendung gefunden hat.

Bei einer hohen Datenkomplexität wird auch Oversight immer komplexer, da Qualität, Quantität, Zeit und Kosten parallel ausbalanciert und überprüft werden müssen. Herr Dr. Schwarzer stellte dazu verschiedene Metrices vor und ging im Folgenden auf die richtige Vorbereitung und entsprechendes Verhalten bei Audits oder Inspektionen ein.

Zu guter Letzt wurden die notwendigen Schritte nach Studienende besprochen. Hierzu gehört der Database Lock bzw. Database Freeze und der Data Management Report. Dieser sollte nach Frau Steiger nicht, wie bisher oft die Regel, ein rein in die Vergangenheitsform gesetzter Data Management Plan sein. Er sollte vielmehr auch als Chance zur Sicherstellung gesehen werden, dass die Dokumentation vollständig ist. Bezüglich der Archivierung von Patient*innendaten nannte die Referentin erneut die zunehmende Nutzung von Servern mit entsprechender Zertifizierung. Zur Frage der Datenbank-Archivierung inklusive Audit Trail, Query Information und Meta-Daten verwies sie auf das EUCROF Archiving Position Paper. Hierzu konnten dann auch noch einige spezifische Fragen aus dem Kreis der Teilnehmenden geklärt werden, bevor das Seminar endete.
 
Autorin
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de





 

Online Pharma FORUM – Lieferengpassmanagement

Am 27. Februar 2024 fand das Online Pharma FORUM zum Thema Lieferengpassmanagement mit Dr. Michael Horn als Experten statt. Zu Beginn der Sendung adressierte er die klassischen Gründe für Lieferengpässe (Kapazitätsplanung, Herstellung und Vertrieb), zu denen in jüngerer Zeit ein vierter Punkt, die Kosten, hinzugekommen sind.

Nachfolgend erläuterte er kaskadierend Lieferengpässe, Versorgungsengpässe und Versorgungsmängel nach § 79 Abs. 5 AMG sowie die Arbeit des BfArM im Lieferengpassmanagement bis zum Inkrafttreten des ALBVVGs.

Durch das ALBVVG wurde in 2023 der Aufbau eines Frühwarnsystems für Lieferengpässe beschlossen mit einem besonderen Fokus auf Kinderarzneimittel und Antibiotika. Als Anforderung für den pharmazeutischen Unternehmer ist hierdurch gemäß § 52b Abs. 3f erwachsen, Wirkstoffherstellermeldungen inklusive Chargenangabe und PZN zu tätigen. Dies gilt für zum Beispiel Fertigarzneimittel, die hinsichtlich ihrer Versorgungslage vom BfArM besonderes engmaschig beobachtet werden.

Unter anderem gibt es aus dem ALBVVG verschiedene Arbeitspakete, die auch Arzneimittelpreisstrukturen betreffen: Der § 35 Abs. 5a und b SGBV zielt durch mögliche Preiserhöhungen auf eine Adhoc-Wirkung ab, damit versorgungskritische Arzneimittel im Markt bleiben. Der § 130a Abs. 8b SGBV soll hingegen langfristig die Attraktivität der EU-Produktion stärken und damit die Versorgungssicherheit verbessern. Voraussetzung ist, dass hierfür die identifizierten Wirkstoffe auf der Liste der versorgungskritischen Wirkstoffliste nach § 52b Abs. 3c AMG stehen. In diesen Fällen ist bei Rabattvertragsausschreibungen die Produktion im europäischen Wirtschaftsraum zu berücksichtigen. 
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 




Online Medizinprodukte FORUM zum Thema Werbung & Marketing für Medizinprodukte

Am 22. Februar 2024 stand das Thema „Werbung & Marketing für Medizinprodukte“ im Fokus des Online Medizinprodukte FORUMs. Besonders adressiert wurde hier durch Rechtsanwältin Dr. Kirsten Plaßmann (PlassmannLEGAL) Artikel 7 MDR mit erstmalig europaweit einheitlichen Regelungen zum Irreführungsverbot. Dies hat zu Anpassungen von § 3 HWG geführt. Hier sind Medizinprodukte aus dem Anwendungsbereich herausgenommen worden, Verfahren und Behandlungen sind dagegen noch Gegenstand des § 3 HWG. Einzelne Gerichtsentscheidungen zu Artikel 7 Buchst. a) MDR sind bereits in Deutschland ergangen.

Für Nachweise zu Wirkaussagen wird nach den bislang vorliegenden Entscheidungen grundsätzlich weiterhin der sog. Goldstandard (randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie) gefordert. Fachlich umstrittene Aussagen müssen als solche in der Werbung deutlich kenntlich gemacht werden.

Die Regelung des Artikels 7 Buchst. c) MDR gibt vor, den Patienten über zu erwartende Risiken, die mit der Verwendung des Produkts gemäß seiner Zweckbestimmung verbunden sind, zu informieren. Bislang ist dies in vergleichbarer Form nur über das UWG adressiert. Wie über die GBA hierüber informiert werden kann, ist noch nicht abschließend geklärt. In der Praxis sind daher derzeit unterschiedliche Ansätze zu beobachten, z. B. Zugang zur GBA über QR-Codes oder downloadbare pdf-Dokumente.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 





Online seminar “Regulatory Lifecycle Management” on February 22, 2024

Our comprehensive online seminar on maintenance and sustainment of human medicinal product approvals offered a deep dive into all aspects of maintenance activities throughout the product lifecycle. This one-day event was designed to provide participants with thorough training on important regulatory responsibilities encompassing dossier updates, variations, pharmacovigilance (PV) activities, and labelling maintenance duties.

Dr. William Shang from Kenvue, Part of the Johnson & Johnson Family of Companies, commenced the seminar with a detailed overview of lifecycle management, focusing on crucial elements such as time and deadline management, internal company interactions, and coordination, alongside change control and planning strategies. The morning session continued with Ingrid Prieschl (hier fehlt ihre Firma) discussing the variations system and procedures, enlightening attendees on Type IA/B and Type II variations and notifications under Article 61(3). She explained the variation classification with practical examples and showed how grouping and work-sharing can safe time and efforts.

Next, Siniša Belina from MAIN5 GmbH & Co. KGaA led an engaging session on electronic lifecycle management, covering essential topics like eCTD, eAF, European portals (CESP, PLM), as well as updates on SPOR and IDMP.

Dr. Shang returned to delve into safety-related obligations, highlighting the management of labelling and product information changes, as well as the implementation of PRAC decisions. He also covered regulatory product activities in the lifecycle, including the roll-out of approvals in other markets and product reclassification issues (RX, OTC).

The day concluded with Ingrid Prieschl exploring other post-approval activities such as renewals, referrals, and various procedures post-approval, including Articles 45 and 46 of the Paediatric Regulation, transfer of marketing authorisation, and post-authorisation measures. The seminar ended with a session for final questions and a lively discussion.
 
Author
Dr Rebekka Bitsch
Conference Manager Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de






 

Online-Seminar „Labelling Management und Artwork“

Am 6. und 7. Februar fand unser kompaktes Grundlagen-Seminar zu Packungsbeilage, Artwork und Qualitätskontrolle statt. In diesem Seminar wurde den Teilnehmenden profundes Know-how entlang der Labelling-Prozesskette von der Erstellung der Packungsbeilage über das Artwork und die Verpackung bis hin zu GMP-relevanten Aspekten vermittelt.

Am ersten Tag startete Herr Dr. Jörg Fuchs von PAINT-Consult® mit den Themen SmPC, Packungsbeilage und Verpackung. Dr. Fuchs erläuterte wie man von einer SmPC zu einer patientenfreundlichen Packungsbeilage kommt und welche Guidelines dabei zu beachten sind. Im Detail ging er auf die QRD-Templates und die Readability-Guideline ein. Viele Praktische Beispiele und wissenschaftliche Daten zum Thema Packungsbeilage rundeten den ersten Teil ab. Danach ging Dr. Fuchs auf die SmPC-Inhalte, die für die Verpackung relevant sind, ein. Er erläuterte die Kennzeichungs-Richtlinien sowie die Blue-Box-Guideline und die Braille-Vorgaben.

Am zweiten Tag übernahmen die Referierenden Dr. Claudia-Carolin Keil von der Biotest AG und Andreas Brunner von der Packpool swiss GmbH. Dr Keil startete mit Ihren Ausführungen zur Erstellung von Druckvorlagen für Packungsbeilagen und Packmittel und deren Freigabeprozess sowie der Rolle des Informationsbeauftragten nach §74a Arzneimittelgesetz. Später beleuchtete sie die Pflege der XEVMPD-Datenbank sowie die Themen IDMP und SPOR. Herr Brunner ging auf die GMP-gerechte Dokumentation beim Labelling und die Qualitätskontrolle entlang der Prozesskette ein. Frau Dr. Keil erklärte dann was bei GMP- und GVP-Inspektionen zu beachten ist.   

Praktische Übungen zu den Themen „Druckvorlage erstellen“ und „Audits und Inspektionen vorbereiten“ rundeten den zweiten Tag ab. Ein Seminarteilnehmer beschrieb das Seminar rückblickend folgendermaßen: „Angenehme Redner, die souverän vorgetragen haben, so dass man gut folgen konnte. Inhaltlich sehr praxisnah. Kann ich sehr empfehlen.“.
 
Autorin
Dr. Rebekka Bitsch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de



 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Januar 2024






 

EU Pharmaceutical Legislation – Konsequenzen für Ihre Regulatory

Am 8. Dezember 2023 fand das Online-Seminar 'EU Pharmaceutical Legislation – Konsequenzen für Ihre Regulatory Strategy' statt und bot einen detaillierten Einblick in die bevorstehenden Änderungen der EU-Arzneimittelgesetzgebung und deren Auswirkungen auf die regulatorische Strategie von Pharmaunternehmen.

Der Beginn des Seminars wurde von Dr. Axel Korth genutzt, um die übergeordneten Ziele der EU-Pharmagesetzgebung zu erläutern: „Access, Affordability, Availability, Competiveness, Compliance, Combating antimicrobial resistance“. Die Notwendigkeit einer umfassenden Überarbeitung der seit über 20 Jahren bestehenden Richtlinie 2001/83/EG und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 wurde von Herrn Dr. Korth betont. Der ambitionierte Zeitplan der EU-Kommission sieht bereits im April 2024 eine Abstimmung vor. Vor dem Hintergrund der Parlamentswahlen im September 2024 ist dieser Zeitplan allerdings mit Vorsicht zu genießen. Herr Dr. Korth stellte verschiedene Szenarien für das Inkrafttreten der neuen Richtlinie und Verordnung zwischen Q1/2028 und Q4/2029 vor. Ein Inkrafttreten Mitte/Ende 2028 sah er als belastbarstes Szenario.

Herr Dr. Korth ging im Folgenden auf die geplanten Änderungen im Rahmen der Gesetzesrevision ein. Hierzu zählt die Beschleunigung des Centralised Procedure (CP) von 210 auf 180 Tage und der Vorschlag eines Opt-In Mechanismus für Mitgliedsstaaten bei Mutual Recognition Procedures (MRP, Art. 35, 36 der Richtlinie). Das letztere Thema wird stark diskutiert, weil es dem Recht auf wirtschaftliche Betätigungsfreiheit entgegensteht. Es wurde die Bedeutung einer geplanten frühen Einigung mit der EMA über Einreichungsdaten für Zulassungsanträge diskutiert. Hierbei wurde die Herausforderung angesprochen, dass die pharmazeutische Entwicklung oft nicht linear verläuft. Herr Dr. Ulrich Granzer betonte, wie wichtig eine offene Kommunikation zwischen Behörde (Rapporteur und Co-Rapporteur) und pharmazeutischem Unternehmen bereits unter der aktuell gültigen Gesetzgebung ist, um beiderseitige Planbarkeit zu erzielen.

Die verkürzten Zulassungsverfahren sollen in der neuen Gesetzgebung übersichtlicher dargestellt werden. Laut Herr Dr. Korth bilden die neuen Texte das bestehende Recht ab, es entsteht allerdings mehr Klarheit und Übersichtlichkeit zu den bestehenden verkürzten Antragsarten. Außerdem wurde die geplante Verkürzung des Unterlagenschutzes auf 6 plus 2 Jahre (oder beim Erfüllen spezieller Voraussetzungen auf 8 plus 2 Jahre) erläutert.

Im Anschluss daran thematisierte Herr Dr. Granzer das Konzept des „(high) unmet medical need“. Hierbei wurde die Unbestimmtheit der geplanten EU-Gesetzestexte und der Interpretationsspielraum hervorgehoben, im Gegensatz zu den bereits existierenden detaillierten Richtlinien in den USA. Die in den USA existierenden Kriterien wurden vorgestellt und in Aussicht gestellt, dass die Richtlinie aus den USA als Grundlage für eine Richtlinie auf EU-Ebene genutzt werden könnte. Dr. Korth ergänzte, dass das Konzept des „(high) unmet medical need“ neben der Änderung der Schutzfristen eines der am meisten diskutierten Themen auf EU-Ebene ist. 

Im weiteren Verlauf des Seminars widmete sich Herr Dr. Granzer der spezifischen Thematik der Zulassung von „Orphans“ in verschiedenen Ländern. Dabei wurde hervorgehoben, dass für eine erfolgreiche Zulassung in verschiedenen Jurisdiktionen eine maßgeschneiderte Strategie erforderlich ist. So müssen beispielsweise klinische Studien in manchen Fällen genau in dem Land durchgeführt werden, in dem die Zulassung angestrebt wird – ein prominentes Beispiel hierfür ist Japan. Herr Dr. Granzer beleuchtete auch die sogenannten 'Access countries' – das Vereinigte Königreich, die Schweiz, Kanada, Australien und Singapur – die eine Union für das Worksharing gebildet haben. Diese Länder akzeptieren sowohl EU- als auch US-Dossiers, ergänzt durch spezifische, auszufüllende Formulare. Dies erleichtert den Zulassungsprozess und ermöglicht eine Zulassung in allen diesen Ländern auf einer effizienteren Basis. Darüber hinaus wurde die Bedeutung regelmäßiger Meetings mit den Zulassungsbehörden und das Einholen von wissenschaftlichem Rat (Scientific Advice) betont. Diese Interaktionen tragen wesentlich zur Planbarkeit und strategischen Ausrichtung der Zulassungsprozesse bei.

Abschließend fasste Herr Dr. Granzer zusammen, dass Innovationen in der Pharmaindustrie von zentraler Bedeutung sind. Sie ermöglichen es den Unternehmen, den Preis für ihre Produkte zu bestimmen und eine Vorreiterrolle im Markt zu übernehmen, auch wenn es um die Entwicklung generischer Versionen geht. Zudem wurde hervorgehoben, dass es essenziell ist, eine klare Strategie bereits vor Beginn der Entwicklungsphase festzulegen, um den Erfolg in diesem komplexen und regulierten Markt zu sichern.
Ein weiterer Schwerpunkt des Seminars lag auf der Zulassungsmaintenance, wobei die aktuellen Anforderungen eines Renewal nach fünf Jahren durch eine unbefristete Zulassung ersetzt werden sollen. Herr Dr. Korth betonte allerdings die gleichbleibende Wichtigkeit kontinuierlicher Sicherheitsbewertungen, wie zum Beispiel durch Periodic Safety Update Reports (PSURs), auch ohne das bisherige Ritual einer regelmäßigen Erneuerung der Zulassung nach fünf Jahren.

In Bezug auf die Anpassungen und Veränderungen im Lifecyclemanagement wurde das Thema 'Variations“ intensiv behandelt. Herr Dr. Korth stellte die geplante Überarbeitung der Variation Regulation vor. Es wurde auf einen zweistufigen Prozess hingewiesen: Zunächst eine unabhängige Revision der Variation Regulation geplant für Anfang 2024, gefolgt von Änderungen an der Gesetzgebung im Rahmen des Pharma-Pakets. Ziel dieser Überarbeitungen ist es, den Verwaltungsaufwand zu reduzieren und die Prozesse effizienter zu gestalten.

Im Anschluss an diese Diskussion wurde das Thema Environmental Risk Assessment (ERA) ausführlich erörtert. Derzeit ist ein ERA für viele Arzneimittel verpflichtend, allerdings stellt der Umwelteinfluss allein kein Kriterium für eine Zulassungsverweigerung dar. Mit dem Änderungsvorschlag soll dies jedoch deutlich strenger gehandhabt werden, im Einklang mit der europäischen Umweltstrategie, dem European Green Deal. Eine überarbeitete ERA-Guideline, noch im aktuell gültigen Recht, soll im ersten Quartal 2024 veröffentlicht werden. Hierbei wurde insbesondere auf die zu erwartenden Herausforderungen für Unternehmen, vor allem in kleinen und mittleren Unternehmen (KMU), hingewiesen. Es wurde auch angedeutet, dass Produkte, die vor dem 30. Oktober 2005 zugelassen wurden, möglicherweise nachträglich mit Auflagen belegt werden könnten, basierend auf einem risikobasierten Ansatz der EMA.
 
Autorin
Rebekka Bitsch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de





 

Online Pharma FORUM – IDMP, SPOR und weitere digitale Initiativen

Am 6. Dezember 2023 fand das Online Pharma FORUM zu den Themen „IDMP, SPOR und weitere digitale Initiativen“ statt. Dr. Peter Bachmann gab einen detaillierten Überblick über die verschiedenen Initiativen auf EU- und internationaler Ebene, die am Ende ineinandergreifen müssen. 

Zunächst adressierte Herr Bachmann die Entwürfe zur EU-Pharmaceutical Legislation in Bezug auf das Labelling. Spannend war hier die Formulierung von Article 63 der neuen Directive: „Member States may decide that the package leaflet shall be made available in paper format or electronically, or both“. Falls ein Member State hier keine Entscheidung trifft, muss die Packungsbeilage auch künftig in Papierform beigefügt werden. Diese rechtliche Basis ist ein wichtiger Aspekt, wenn es um das Projekt der electronic Product information (ePI) geht. Hier hat gerade erfolgreich eine Proof-of-concept-Studie stattgefunden, die Pilotphase geht noch weiter bis ins Jahr 2024. Erste ePIs sind bereits online verfügbar. 

Nachfolgend wurden die Themen IDMP und SPOR vertieft. Wichtig ist, dass hier im kommenden Jahr PMS live geht (mit Daten aus der xEVMPD-Datenbank). Nur dann ist eine Nutzung der eApplication Forms auch für national zugelassene Produkte möglich zusätzlich zu den jetzt schon möglichen Einreichungen für zentral zugelassenen Produkte.  
Spannend wird auch die aktuelle Überarbeitung der CTD-Struktur, wie sie kürzlich von ICH begonnen wurde. Konkret geht es hierbei um die Module 2 und 3 in Bezug auf die Qualitätsdaten. Langfristiges Ziel ist eine „Structured Quality Product Submission Database“. Dies hat Auswirkungen auf das eCTD.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 







Online Medizinprodukte FORUM – Update zu harmonisierten und weiteren relevanten Normen

Am 6. Dezember 2023 fand das Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „Update zu harmonisierten und weiteren relevanten Normen“ statt. Als Experte war Dr. Christoph Schär, Senior Consultant in der QUNIQUE Group, zugeschaltet. 

Er adressierte das komplexe System aus harmonisierten europäischen Standards, nicht-harmonisierten europäischen Standards, internationalen und nationalen Standards und setzte diese in Bezug zu den kommenden Anforderungen durch die Medical Device Regulation. Klar war, dass die meisten Standards freiwillige Standards darstellen, die Firmen unterstützen, eine Konformitätsvermutung zu untermauern. Daneben gibt es jedoch auch verbindliche Standards, wie die EN ISO 15223-1 zur Verwendung von Symbolen. 

Nachfolgend adressierte Herr Dr. Schär die harmonisierten Normen (hENs) näher. Hier gibt es besonders im Themenbereich Sterilisation gleich 5 Normen. Der harmonisierten Norm EN ISO 13485:2016 zum Qualitätsmanagementsystem kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Annex ZA adressiert hier im Detail das Verhältnis zur MDR. 
Am Beispiel der Gebrauchstauglichkeitsnorm (Usability), IEC 62366-1,  beschrieb Herr Dr. Schär den Werdegang einer Norm sowie deren Wechselwirkung mit der ISO 14971 zum Risiko-Management. 

Abschließend gab Herr Dr. Schär die Empfehlung, im Unternehmen eine Liste der angewendeten Gesetze und Normen zu erstellen und kontinuierlich zu pflegen: Die Liste trägt dazu bei, das Unternehmen an sich verändernde Anforderungen anzupassen, und sie stellt einen Einstieg in ein Audit dar, der von Auditoren hierzu gerne herangezogen wird. 

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 





 

KrankenkassenFORUM

Am 4. Dezember 2023 fand zum 9. Mal das KrankenkassenFORUM mit Referent*innen der DAK-Gesundheit, der Techniker Krankenkasse, der BARMER, des AOK-Bundesverbands und der Bundesinnungskrankenkasse Gesundheit statt. Im Fokus standen insbesondere die praktische Umsetzung des Lieferengpassgesetzes, Auswirkungen der kommenden Krankenhausreform sowie aktuelle Entwicklungen im Bereich der Kassen-Digitalisierung.

Zu Beginn stellte Marcel Fritz, Bereichsleiter Arzneimittel bei DAK-Gesundheit, seine Einschätzung zum ALBVVG und dessen Berücksichtigung in künftigen Ausschreibungen vor.
Laut seiner Einschätzung verursachen die Änderungen des ALBVVG vor allem Mehrkosten, ohne Lieferengpässen entgegenzuwirken. Maßnahmen wie die Auflösung von Festbeträgen und eine Preiserhöhung um 50% führen seiner Einschätzung nach beispielsweise nicht zu einer besseren Verfügbarkeit von Arzneimitteln; stattdessen schaffen sie jedoch Anreize zum Missbrauch. Für eine krisenresistente Arzneimittelversorgung fordert die DAK Gesundheit verschärfte Lagerhaltungspflichten als im ALBVVG verankert. Die teils vorgeschriebene Berücksichtigung von Arzneimittelherstellern mit europäischer Wirkstoffproduktion sieht Marcel Fritz ebenfalls kritisch. Aus Sicht der DAK-Gesundheit wäre eine EU-weite Anreizpolitik für Pharmaunternehmen einhergehend mit einer vorrangingen EU-Belieferung mit Arzneimitteln eine effektivere Lösung.

Im Anschluss zog Sabine Jablonka, Abteilungsleiterin Arzneimittel beim AOK-Bundesverband, ein Fazit zur Umsetzung des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes. Anhand von Auswertungen der letzten Monate konnte sie zeigen, dass die Effekte des GKV-FinStG überwiegend unzureichend sind. Aus Sicht der GKV sei das „Highlight“ des GKV-FinStG die größere Wirkung des erhöhten Herstellerabschlags. Dieser könne jedoch das Einspar-Defizit der anderen Maßnahmen nicht ausgleichen.

Einen Einblick zur Digitalisierung im Kassen-Umfeld gab unter anderem Michael Hübner, Bereichsleiter Versorgung II - Ambulante Versorgung, Pflege, und Innovation bei der BARMER. Laut ihm steigt der Anteil der E-Rezepte zwar stark an, jedoch machen sie immer noch einen geringen Anteil an der Gesamtzahl der Arzneimittel-Rezepte aus. Das E-Rezept bietet neue Möglichkeiten einer direkten Abrechnung der Apotheken mit den Krankenkassen. Laut Interviews der BARMER mit Apotheken werden die Vorteile der Direktabrechnung zwar gesehen, die Bereitschaft zur Veränderung sei jedoch noch gering ausgeprägt. Zu den erfolgreichsten Digital-Projekten der BARMER zähle die Entwicklung und Umsetzung strukturierter AMTS-Prozesse. Erkenntnisse durch das Innovationsfondsprojekt „AdAM“ sind unter anderem, dass digitales Medikationsmanagement die Sterblichkeit von Polypharmazie-Patient*innen um bis zu 20 % senken kann.

Spannende Einblicke zu Herausforderungen in der Erstattung und Versorgung von Orphan Drugs gab Detlef Böhler, Leiter Arzneimittel der BARMER. Sein Fazit lautete folgendermaßen: Das prospektive Kohorten-Modell löse die zentralen Herausforderungen, insbesondere die konkrete erfolgsbezogene Vergütung, nicht. Für die Umsetzung eines Erfolgspreismodells mit Jahreszahlungen seien durch das BAS und BMG zunächst regulatorische Zugeständnisse erforderlich. Aus Kassen-Sicht sei sowohl aus regulatorischer als auch monetärer Perspektive nur eine Einmalvergütung umsetzbar.
 
Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de





 

Real World Data in der Klinischen Forschung

 Am 28.11.2023 fand erstmals unser neues Online-Seminar zum Thema „Real World Data in der Klinischen Forschung“ statt - ein hochaktuelles und zukunftweisendes Thema. Unsere drei Referierenden, Dr. Angela Ibald-Mulli, Alexander Maur und Dr. Michael Schultze, haben den Seminartag spannend gestaltet.

Los ging es, nach einer Vorstellungs- und Erwartungsrunde, mit den wichtigen Begriffsdefinitionen Real World Data (RWD) und Real World Evidence (RWE). Herr Dr. Schultze, Director of Real-World Evidence & Safety Data Analytics am ZEG Berlin, beschrieb im Anschluss den Paradigmenwechsel, der innerhalb der klinischen Forschung festzustellen ist, und welche große und auch wachsende Bedeutung hierbei RWD und RWE haben. Basierend auf einer von ihm durchgeführten Umfrage mit Decision Makers konnte er zum Einstieg in die Thematik auch zeigen, dass es für die Industrie immer wichtiger wird, sich mit dieser Thematik zu beschäftigen – siehe Abbildung 1.



Abbildung 1

In diesem Zusammenhang wurden auch die dadurch entstehenden Herausforderungen besprochen, welche Lösungsansätze es derzeit gibt und wie die Industrie plant, auf die neue Situation zu reagieren. Neben einem interessanten Rückblick, wie sich die RWE-Forschung innerhalb der letzten Jahre entwickelt hat, wurde aber auch der Blick in die Zukunft gerichtet und zum Beispiel auf die Bedeutung des im laufenden Verfahren befindlichen „Gesundheitsdatennutzungsgesetzes“ verwiesen.

Auch wichtige Grundlagen wurden in diesem Seminar erläutert: Hinsichtlich der genutzten Daten muss zwischen Primär- und Sekundärdaten unterschieden werden. Primärdaten werden speziell zur Beantwortung von Studienzielen erhoben, z. B. in prospektiven nicht-interventionellen Studien. Sekundärdaten (z. B. Abrechnungsdaten) hingegen wurden bereits für andere Zwecke erhoben und können weiterführend genutzt werden. Letztere haben den Vorteil, dass sie zum Beispiel sofort verfügbar und kostengünstiger sind - dafür aber im Umgang auch ein spezielles Know-How voraussetzen, das man für die fachgerechte Umsetzung der Studien letztendlich benötigt.
 
Neben den Rahmenbedingungen wurden auch die Spezifikationen von Real-World Data thematisiert. Kurzum: Wie werden Zugangsmöglichkeiten zu Sekundärdaten identifiziert und bewertet? Wem gehören eigentlich die Daten? Wie und wem dürfen diese zugänglich gemacht werden? Wie liegen die Daten vor (Vollständigkeit, Format, etc.)? In diesem Zusammenhang wurden sowohl von Herrn Dr. Schultze als auch von Frau Dr. Ibald-Mulli erste, kleine ‚Machbarkeitsstudien‘ der Daten empfohlen, also ein erster Einblick in die Daten anhand eines Beispiels aus der Praxis. Zur konkreten Einbindung von RWD in ein Forschungskonzept unterstrich Dr. Schultze die Bedeutung einer klaren Zielsetzung und Strategie, sowie die rechtzeitige Planung und Konsultation von Behörden und Expert*innen. Zudem sei eine gute Kommunikation mit internen sowie externen Stakeholdern unabdingbar.

Herr Maur, Rechtsanwalt und Fachanwalt für Medizinrecht der Kanzlei am Ärztehaus, ging im Folgenden auf den Rechtsrahmen von RWD und RWE ein. Insbesondere beleuchtete er dabei minimalinterventionelle klinische Prüfungen und nicht-interventionelle Studien nach CTR und AMG, sowie die Anforderungen an mobile Apps und Software im Rahmen der Medizinprodukteverordnung. Auch das Thema Datenschutz, Pseudonymisierung und Joint Controllership sprach er an. Hier konnten einige Fragen von Teilnehmenden beantwortet werden, so dass Fallbeispiele in der gesamten Gruppe diskutiert wurden.

Interessante Insights zu praktischen Herausforderungen bei der Arbeit mit RWD gab im Anschluss Frau Dr. Ibald-Mulli, Managing Director Germany & Global Head of Real World Evidence bei EMMES Biopharma. Sie betonte die Bedeutung, sowie die großen Chancen von RWD-Studien, da diese die Möglichkeit bieten, viel größere Populationen zu erfassen im Vergleich mit randomisierten Studien unter strengen Ausschlusskriterien (siehe z. B. Mauricio D, Westerbacka J, Nicholls C, Wu J, Gupta R, Eliasson B. How many people with type 2 diabetes fulfil the eligibility criteria for randomized, controlled trials of insulin glargine 300 U/mL in a real-world setting?. Diabetes Obes Metab. 2021;23(3):838-843. doi:10.1111/dom.14264).

Unter Verwendung von RWD sind auch neue Studiendesigns möglich, wie Frau Dr. Ibald-Mulli erläuterte (Abb. 2). Welches Design dabei zielführend ist und welche Daten ausgewählt werden, kann nach Top Down oder Bottom up-Herangehensweise entschieden werden. Bei Ersterem steht der Zweck der Studie im Vordergrund, bei Zweiterem die Datenquellen, die zur Verfügung stehen. Hierbei wurde auch nochmals der genaue Blick auf die Daten empfohlen bzgl. Qualität und Validierung; Stichwort „fit for purpose“ Daten. Anhand mehrerer praktischer Case Studies aus den letzten Jahren diskutierte die Gruppe die Herausforderungen und Lösungen zur Durchführung von RWD-Studien.



Abbildung 2

Mit wertvollen Ratschlägen für Projektleiter*innen und ohne zu sehr auf Details im Datenmanagement einzugehen, sprach Herr Dr. Schultze wichtige Überlegungen und Vorgehensweisen im Umgang mit RWD an – insbesondere, wenn diese zum ersten Mal Verwendung finden sollen. Er riet dazu, auch bereits in der ersten explorativen Phase die gewohnten Standards einzuhalten sowie medizinische Expert*innen hinzuzuziehen. Gerade die Arbeit mit noch unbekannten Quellen von Sekundärdaten wird oft zu einer „Fleiß- und Detailarbeit“, wenn diese bereinigt und vorbereitet, sowie erste Analysen durchgeführt werden. Er betonte auch, die Limitationen zu beachten; auch sollte man sich immer vor Augen führen, wofür diese Daten ursprünglich erhoben und welche Faktoren eventuell gar nicht beachtet wurden (Erhebung bestimmter klinischer Parameter, Datenstruktur, etc.).

Um RWD zu interpretieren, bedarf es also immer des Kontexts der Daten. Bias und Verzerrungen müssen dabei beachtet werden und Vergleichsgruppen helfen bei der Einordnung von Ergebnissen. Letztendlich ist auch der Abgleich mit der Praxis durch medizinische Expert*innen unerlässlich.

Zum Abschluss gab Frau Dr. Ibald-Mulli noch einen kurzen Exkurs zur Datenerhebung und Datenlage von RWD außerhalb Deutschlands. Sie stellte dabei Europäische Initiativen wie das ENCePP oder DARWIN EU vor, sowie landesspezifische Netzwerke aus Finnland, der Schweiz und Frankreich. Der Vorsprung der USA in diesem Feld ist jedoch nicht von der Hand zu weisen. Ausschlaggebend dafür sind frühere gesetzliche Regelungen, größere (kommerziell) erhältliche Datensätze, weniger Bedenken bzgl. des Datenschutzes und innovative Technologien für Tokenization und Data Linkage.

Einer internationalen, gemeinsamen Datennutzung stand Frau Dr. Ibald-Mulli eher pessimistisch gegenüber, da universal akzeptierte Methoden und Datenstandards noch fehlen. Datensicherheit wird global sehr unterschiedlich reguliert und (noch) ist der Markt rund um RWD sehr kompetitiv, da sich große Potenziale abzeichnen. Umso wichtiger sei es, die Chancen von RWD und RWE in Deutschland aktuell zu realisieren und Kompetenzen aufzubauen.

Unser Dank an dieser Stelle geht an Frau Dr. Angela Ibald-Mulli sowie Herrn Alexander Maur und Herrn Dr. Michael Schultze für einen hoch informativen Seminartag, einsichtsreiche Vorträge und die Beantwortung aller Fragen rund um RWD!

Autorin
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de
(überarbeitet von Dr. Michael Schultze)







 


Online Pharma FORUM – Clinical Trial Regulation und ihre Umsetzung in die Praxis

Am 15. November 2023 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Clinical Trial Regulation und ihre Umsetzung in die Praxis“ statt. Diese EU-Verordnung 536/2014 ist seit dem 1. Februar 2022 anzuwenden und löst die bisherige EU-Richtlinie über Klinische Studien (Nr. 2001/20/EG) ab. Hierdurch soll die Durchführung von Klinischen Studien durch einheitliche Anforderungen und Bewertungs- und Überwachungsverfahren harmonisiert werden.

Herr Dr. Matthias Klüglich, Lead Program Leader Oncology bei der Boehringer Ingelheim GmbH fokussierte in seinem Vortrag auf die Unterschiede zwischen Richtlinie und Verordnung, das neue CTIS-Portal für Klinische Studien und auf das Submission Management.

Über CTIS kann erst eingereicht werden, wenn alle Unterlagen aller beteiligter EU-Länder zur Verfügung stehen; die Dokumente des Parts II unterscheiden sich dabei von Land zu Land. Inhaltliche Rückfragen sind innerhalb von 12 Tagen zu beantworten, d.h. alle internen und externen Experten müssen zur Verfügung stehen. Das Einreichungsdossier wird nach Abschluss des reviews öffentlich einsehbar sein. Die Kommunikation aller Beteiligten findet ausschließlich über CTIS statt. CTIS ist hochkomplex, und erfordert eine strukturierte Planung im Vorfeld. Für die Nutzung CTIS sind verschiedenste User-Rolle Rollen mit unterschiedlichen Leserechten und Aufgaben vorgesehen. Die EMS stellt eine umfangreiche CTIS-Trainingslandschaft zur Verfügung. Für Studien, die unter CTD begonnen worden sind, gibt es Übergangsregeln. Alle Klinischen Prüfungen, die bis zum 31. Januar 2025 nicht beendet worden sind, müssen in das neue Portal übertragen werden.

Aktuell gibt es bei CTIS vereinzelt noch technische Probleme – insgesamt aber ist die mehrheitliche Erfahrung positiv.

Autorin
Dr. C. Michaela Gottwald
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
m.gottwald@forum-institut.de






 

Online Medizinprodukte/Pharma FORUM – „Überwachung nach dem Inverkehrbringen verstehen“: PMS und PMCF


Am 25. Oktober 2023 verfolgte Dr. Roland Prestel in seinem Vortrag zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen den Ansatz, PMS und PMCF in der Praxis besser zu durchdringen, um effektiver und zielsicherer in diesem Bereich agieren zu können. Dabei kamen sowohl die herstellerseitigen Herausforderungen als auch die überwacherseitigen Erwartungen zu diesem Thema zur Sprache.

Nach einer kurzen historischen Einführung und Zusammenfassung der regulatorischen Anforderungen an PMS und PMCF gemäß der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR), stellte er den (normativen) Kontext zur ISO/TR 20416 her. Dieses Dokument ist eine gute Basis für PMS, wenn es darum geht den Umfang und die Tiefe des Prozesses, aber auch der damit korrelierenden Dokumente zu umreißen: „The extent of a post- market surveillance process needs to be appropriate and proportionate to the medical device and its use.

Betrachtet man den Lebenszyklus eines Medizinprodukts, so startet der klinische Bewertungsprozess bereits zu Beginn der Produktentwicklung. Die Prozesse für PMS und PMCF sind vor dem Vermarktungsstart ausformuliert. Während der Vermarktungsphase triggern sich dann die Prozesse der klinischen Bewertung und PMS/PMCF iterativ gegenseitig bis hin zum „End of Service“ (EOS).
Typische Fehler bei der Planung und Durchführung von PMS/PMCF sind dabei u. a. ...:
  • Fehlende oder methodisch mangelhafte Datenerhebungen
  • Klinisch nicht begründete, d.h. willkürliche Selektion von Daten
  • Unvollständige Erfassung bzw. Darstellung aller relevanten Marktdaten-Parameter
  • Bearbeitung klinisch nicht relevanter Themenfelder
  • Redundanzen in der Präsentation der Daten
  • Pseudo-Genauigkeit in der Darstellung
  • Fehlender oder klinisch inadäquater kritischer Kontextvergleich
Am Ende seines Vortrags empfahl Dr. Prestel noch einen Perspektivwechsel weg von dem gängigen passiven Ansatz („Was muss ich tun?“) hin zu „Was will ich? Was nützt mir …?“, um die regulatorisch erforderlichen Prozesse und Daten nicht nur effektiv zu gestalten, sondern mit den Kundenanforderungen sowie den Zielstellungen und Interessen des Unternehmens in Einklang zu bringen.

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de
 




 

Expert FORUM Labelling

The Expert FORUM Labelling, an online conference focussing on digital, patient-friendly and safety labelling, took place on October 16th and 17th 2023. Nine European authority and industry experts provided the latest on the impact of the EU pharmaceutical legislation on labelling, the future of the digital package leaflet and important aspects about fulfilling the requirements of product information, patient empowerment and safety labelling.

Dr Peter Bachmann opened the conference with a summary of the impact of the EU pharmaceutical legislation on labelling. First, he highlighted the main objectives of the new legislation by the European Commission: access to and availability of affordable medicines across the entire EU, a competitive and innovation-friendly regulatory environment, environmental sustainability and addressing antimicrobial resistance. The new regulations on product information can be found combined all together in chapter VI of the new Directive. Importantly, the new Directive leaves the definition of the package leaflet as “paper only”, “paper and electronically” or “electronically only” in the responsibility of the member states. In addition, there is no definition of “electronically” included but the right for the patients to always receive a paper version on request. However, it is stated that “the Commission shall adopt implementing acts (…) to establish common standards for the electronic version of the package leaflet”. The specific required items of labelling are not longer listed in the Directive itself but in the Annex which also contains a correlation table of current and planned requirements. 

Dr Kim Sherwood from the Swedish Medical Products Agency (MPA) thereafter started her talk with an important clarification of the definitions around electronic product information. Remarkably, ePI refers to a dynamic digital (semi-)structured format for product information, whereas ePL is the same content and structure of the paper version of the package leaflet displayed electronically. The EMA is currently running an ePI pilot providing a portal and editor tool for semi-structured PI documents. The approved PIs are published in ePI format as well as other usual formats. Dr Sherwood highlighted the advantages that a dynamic structured format has for the searchability and the transferability between different portals/sources. Furthermore, she presented three applications of AI (artificial intelligence) that are in testing at the Swedish MPA: identification of sentences of similar content for further harmonisation and standardisation of PI, sorting of package layout (mockups) into categories to avoid similar packages which could lead to mix up medication errors and categorisation of adverse events from a plain text.

Nina Malvik from the Norwegian Medicines Agency highlighted that the European Commission confirmed that Directive 2001/83/EC requires a printed package leaflet to be included in the medicinal package. However, there are exemptions possible to market medicinal products without a printed package leaflet in national language for orphan medicinal products, medicinal products to be administered by health care professionals or in case of severe availability issues. Currently, the Directive opens the possibility to have a link to additional digital information. For the access to additional information or the digital PL in the national language for example QR codes or the 2D matrix code (FMD code) can be used. Among the advantages is that information can be faster updated compared to print versions. However, the digital process behind the scenes is highly complex. In general, the aspects to be considered before having digital PL only are legislation, accessibility, awareness and delivery. For the delivery the legislation would most likely require a “push” situation. It won’t be acceptable that patients need to search on different websites for the information they need, but there has to be a QR code or similar on the pharmaceutical package for a barrier-free access.

Diving deeper into the topic of patient-friendly labelling, Dr Rüdiger Faust from UCB Biosciencs GmbH addressed the challenge of achieving a label for childbearing and breastfeeding individuals. Dr Faust highlighted that there is a clear unmet need in this respect and that a big problem is the systemic lack of data for individuals of childbearing and lactating age. At the moment, data generation happens mostly post-authorisation with safety data and registries. Thereafter the labelling language to be used should be adopted to the data in respect to discouraging use or not. It will be very important in the future to follow a structured approach to encourage earlier conduct of reproductive toxicology studies, as well as clinical studies for pregnancy and lactation as it will be also included in ICH E21 guideline.

Dr Jörg Fuchs from PAINT-Consult® talked about different methods for readability tests to ensure legible, clear and easy-to-use package leaflets. He opposed the verbal interview (Australian method) and the written readability test by PAINT- Consult®. The focus of the readability testing should be the systematic optimisation of the entire package leaflet instead of only achieving success criteria.  Dr Fuchs stipulated that the QRD checklist focuses on a test report evaluation of how verbal interview tests have been performed, instead of the package leaflet’s quality. He would suggest to reduce the current QRD template from over 850 to 200 words to achieve better patient compliance (Fuchs et al., PharmInd, 2007, 69(2):165-172).

Dr Olga Kolcak from Bayer Consumer Care AG talked about the importance of labelling compliance. She highlighted that any inaccuracy or errors can lead to significant risks to the user and serious legal troubles for the provider. Dr Kolcak explained the company core data sheet (CCDS) as the company position on the medicinal product and its labelling. According to her, a CCDS can also be very important for OTC products not only for Rx products. In organising the labelling process a pharmaceutical company should also keep in mind that an isolated labelling system can loose the contact to the regulatory information management system but often you need the full picture of all product related changes and not only the labelling changes.

Dr Thomas Grüger talked about educational material as tool for additional risk minimisation. Importantly, educational material should add or augment and not duplicate the SmPC and PL. For educational material user testing is encouraged (according to GVP XVI, draft Rev 3). Dr Grüger presented different ways of communicating the access to educational material, like the blue hand symbol (Germany). Since April 2023 France has established a red-box warning on the outer package with a QR code to scan for further information e. g. on severe side effects and their reporting. In regards to the impact of the EU pharmaceutical legislation on labelling Dr Grüger stressed the discontinuation of renewals, the discontinuation of the black symbol for adverse drug reactions (ADR) reporting and the mandatory Rx status as well as the “awareness cards” for antimicrobials. There has then been a short discussion about the necessity of readability testing according to the new EU pharmaceutical legislation. In the Directive it is clear that readability testing will be further required. It seems like the readability testing results have been forgotten in the list of documents that need to be submitted which can be found in the Annex to the Directive.

Robert Begnett from Kyowa Kirin International plc linked to the presentation of Olga Kolcak and talked on global labelling compliance throughout the product lifecycle. He highlighted the cross-functional nature of labelling and the importance that all involved departments are aware of labelling. A key take away of his presentation was that the labelling personnel needs to be involved early in the lifecycle, at the clinical development stage, to be aware of risks and to evolve a developmental reference safety information (dRSI). Concerning the global labelling aspect reference labelling (CCDS, RSI) is core guidance, but Mr Begnett recommended to be flexible for local adaptation on an approved basis.

The conference was concluded by Tris Nockles who is the Regulatory Networks Leader at Navitas Life Sciences giving insights on ePI from industry pioneers. She showed that there are numerous initiatives for the testing of ePI, especially on the national level. Patient safety, supply chain resilience, streamlined regulatory processes and sustainability are reasons to progress with ePI. However, the benefits inevitably come with challenges like complexity, technology requirements, compliance and fitness for purpose. Mrs Nockles recommendation to industry was to get involved and give it a try.

Author
Dr. Rebekka Bitsch
Conference Manager Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de

 


 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Oktober 2023

 


 





Das neue Lieferengpass-Gesetz (ALBVVG) - was kommt?

 Am 12. September 2023 fand die Tagung „Das neue Lieferengpass-Gesetz (ALBVVG) - was kommt?“ online statt. Dr. Lars-Christoph Nickel (Bundesministerium für Gesundheit) schuf hier eine gute Diskussionsbasis durch die Ausführungen zum Gesetz und den neuen daraus resultierenden Anforderungen für alle Stakeholder. Hierbei ging er besonders auf die Regelungen für Arzneimittel für Kinder ein. Auch das Pilotprojekt im Bereich der Rabattverträge zur Diversifikation der Lieferketten bei Antibiotika stand im Fokus. Hier werden neue Ausschreibungen den Ort der Wirkstoffherstellung stärker in den Mittelpunkt rücken. Eine Erweiterung auf andere Arzneimittel/Indikationen ist dabei im Gesetz bei Bedarf vorgesehen.
Eine Reevaluierung der Maßnahmen ist zum 31.12.2025 geplant.
 
Dr. Michael Horn ging nachfolgend auf das Lieferengpassmanagement des BfArMs ein. Durch das ALBVVG gibt es hier erweiterte Auskunftspflichten des pharmazeutischen Unternehmers bei drohenden Lieferengpässen. Darüber hinaus wird aktuell ein KI-basiertes Frühwarnsystems entwickelt.
 
Im weiteren Verlauf der Tagung adressierten Vertreter aus Industrie, Großhandel und Krankenkassen die Herausforderungen und Umsetzungsmöglichkeiten – insbesondere bei Rabattvertragsneuausschreibungen. Klar wurde, dass Liefer- und gegebenenfalls Versorgungsengpässe nur durch alle Stakeholder gemeinsam bekämpft werden können.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 





„Risikomanagement in klinischen Prüfungen“

Am 21. und 22. August 2023 fand das Online-Seminar „Risikomanagement in klinischen Prüfungen“ mit den beiden Referentinnen Dr. Steffi Hansen und Heike Reinstädtler statt. Nach einer kurzen Einführung und Vorstellungsrunde wurde erst einmal der Begriff „Risikomanagement“ im Kontext klinischer Prüfungen definiert und z. B. gegenüber dem Pharmakovigilanz Risk Management Plan abgegrenzt.

Dann ging es für die Teilnehmer*innen auch schon in die erste Gruppenarbeit – viele weitere sollten folgen. Es wurden kritische Qualitätsfaktoren besprochen und sich aktiv ausgetauscht über Beispiele aus dem eigenen Arbeitsalltag.

Dr. Hansen informierte über die ICH Regularien und legte dabei ein besonderes Augenmerk auf die Neuerungen der ICH E6(R3). Auf diesen Grundlagen aufbauend ging sie anschließend auf die konkrete Implementierung von Risikomanagement in die Unternehmenspraxis ein. Auch Monitoring-Prozesse, sowie die Vor- und Nachteile verschiedener Monitoring-Strategien, wurden besprochen.

Frau Reinstädtler stellte im nächsten Teil verschiedene Werkzeuge vor, die zur Abschätzung, Bewertung und Protokollierung von Risiken genutzt werden können. Hierbei sind u. a. die Risikomatrix, eine Failure Mode and Effect Analysis (FMEA), eine Risk Library oder das Risk Log zur Sprache gekommen.

Beide Referentinnen betonten immer wieder, dass eine Risikoabschätzung und -bewertung am besten im Team funktioniert, da jede Partei eigene Ansichten, Erfahrungen und Ideen mitbringt. Dies konnten die Teilnehmer*innen dann auch direkt selbst erfahren, denn als nächstes stand die Bearbeitung einer Fallstudie auf dem Plan.

Zunächst sollten Risiken identifiziert und mit Hilfe eines „Ursache-Risiko-Auswirkung“-Schemas ausformuliert werden. Als nächstes wurden Mitigierungsmöglichkeiten und der jeweilige Einfluss auf die Risk Priority Number (RPN) erörtert. Als letztes wurden Quality Tolerance Limits diskutiert, sowie eine effektive Kommunikationsstrategie zur Einbindung aller Stakeholder.

Für jede dieser aufeinander aufbauenden Übungen arbeiteten die Teilnehmer*innen in Breakout-Sessions, stellten ihre Ergebnisse vor, besprachen diese im Plenum und bekamen Feedback von den beiden Referentinnen. Dadurch konnten alle Teilnehmenden den Risikomanagement-Prozess in klinischen Prüfungen einmal von Anfang bis Ende „durchspielen“ – in kleine Häppchen aufgeteilt, so dass das „große Ganze“ gar nicht mehr so unmöglich aussah. Immer wieder wurden auch spezifische Fragen geklärt, so dass am Ende alle Teilnehmer*innen essentielles Wissen für ihre Arbeit in klinischen Prüfungen mitnehmen konnten.

Vielen Dank an dieser Stelle an Frau Dr. Hansen und Frau Reinstädtler für die äußerst interaktiven zwei Tage und die kompetente Beantwortung aller Fragen rund um das Risikomanagement in klinischen Prüfungen!
 
Autorin:
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de


 





Online Medizinprodukte FORUM: Import und Handel von Medizinprodukten

Im Rahmen des Online Medizinprodukte Forums gab Herr Dr. Markus Fuderer, Rechtsanwalt der Kanzlei Meisterernst Rechtsanwälte PartG mbB in München am 2. August ein Update zum „Import und Handel von Medizinprodukten“.

Zu Beginn erläuterte der Rechtsexperte die rechtlichen Grundlagen für Handel, Vertrieb und Import. So gehören neben den Verordnungen (EU) 2017/745 und (EU) 2017/746 auch MDCG-Guidances, delegierende und ausführende Rechtsakte im Rahmen des europäischen Gesetzgebungsverfahrens sowie deutsches Recht (MPDG, MPAMIV, MPDGGebV, MPAV, HWG und weitere) zum zu berücksichtigen, maßgeblichen Rechtsrahmen.
 
Anschließend erläuterte Herr Dr. Fuderer die Legaldefinitionen für Wirtschaftsakteure und deren Pflichten sowie Verantwortlichkeiten. Importeure bringen Produkte aus EU-Drittländern (erstmalig) auf dem Unionsmarkt in Verkehr, wobei sich das auf jedes einzelne Produkt und nicht den Produkttyp bezieht (siehe auch Blue Guide 2022, Ziff. 2.3). Händler sind dagegen dafür zuständig, dass ein bereits auf dem Unionsmarkt in Verkehr gebrachtes Produkt auf dem Markt bereitgestellt wird, also z. B. durch Erwerb, Besitz und Lieferung dieses Produktes. Ein wichtiges Dokument zur Abgrenzung von Importeuren zu Händler ist die Leitlinie MDCG 2021-27.
 
Im zweiten Teil seines Vortrags ging unser Referent auf praxisrelevante „Schlaglichter“ rund um den Import und Handel von Medizinprodukten ein. Dazu gehörten die PRRC, Brexit, Swexit und die geänderten Übergangsvorschriften:
  • Verlängerte Übergangsfristen für das erstmalige Inverkehrbringen
    • 26.05.2026: Implantierbare Sonderanfertigungen (Klasse III)
    •  31. Dezember 2027: Klasse III und nicht freigestellte implantierbare Produkte Klasse IIb
    •  31. Dezember 2028: Medizinprodukte mit geringem Risiko (Klasse IIb, IIa, Ir, Im, Is) und folgende implantierbaren Produkte Klasse IIb (Nahtmaterial, Klammern, Zahnfüllungen, Zahnspangen, Zahnkronen, Schrauben, Keile, Zahn- bzw. Knochenplatten, Drähte, Stifte, Klemmen und Verbindungsstücke) oder niedriger
  • Verlängerung abhängig von bestimmten Voraussetzungen
    • Produkte weiter MDD bzw. AIMD konform
    • Keine wesentliche Änderung
    • Kein unannehmbares Risiko für Risiko/Sicherheit/Schutz der öffentlichen Gesundheit
    • QMS bis 26. Mai 2024 durch Hersteller einzurichten
    • Förmlicher Antrag Hersteller oder Bevollmächtigter bei Benannter Stelle bis 26. Mai 2024 sowie schriftliche Vereinbarung zwischen Hersteller und Benannter Stelle bis 26. September2024

Wichtiges Detail ist, dass alle Abverkaufsfristen entfallen sind, so Herr Dr. Fuderer abschließend.
 
Autorin 
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de


 





Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics 'Non-clinical aspects of RNA-based drug development', July 19th 2023

 On July 19th 2023 Dr Anika Schröter contributed to the live webcast series with her talk on 'RNA-based drugs – classification and impact on non-clinical development'.

She covered the following content:
- Variety of RNA-based product class
- Regulatory classification
- Why does definition and classification matter?
- Non-clinical programs dependent on classification
- „Real life“ examples: some common hurdles and pitfalls
 
First, Dr Schröter provided an overview of the variety of RNA-based products, which are „generally“ divided into a) Coding (mRNA) and b) Non-coding drugs (ASO, RNAi, saRNA  etc.). She illustrated exemplarily the mode of action of products of the two main categories.
 
She summarised the definition of product classes by regulatory authorities: 1. Small Molecule, 2. Biological Medicinal Product (a) Advanced Therapy/Cell and Gene Therapy, b) Biotechnology-derived Product), 3. Vaccine.
In addition, Dr Schröter gave an overview of the relevant key guidelines, e.g. ICH M3(R2), ICH S6(R1), WHO guidelines, FDA Guidance for Industry etc.
 
She than explained the factors, which influence regulatory classification of mRNA-based drugs: a) mode of action, b) manufacturing process/origin, c) indication (and d) regulatory agency)).
With the help of a list of different products, Dr Schröter explained the classification very clearly.
An example: Two mRNA products having the same mode of action, differing in the indication are classified as two different products.
Dr Schröter gave some additional information on the regulatory classification of “gene therapy“ and underlined with “real life examples/cases”.
„Borderline Case Oligonucleotides“: As all non-coding RNAs are currently chemically derived, they are not considered as „biological medicinal products“, consequently they cannot be defined as advanced therapy / gene therapy.
BUT principles of ICH S6 might be applied for the non-clinical development of oligonucleotides.
The EMA plans on a separate non-clinical guideline on oligonucleotides (until 2024).
 
Dr Schröter demonstrated the different regulatory views of classification of RNA-based products between the EMA and the FDA too. Again ,she provided real life examples and emphasised the challenges during the non-clinical development stage.
The definition “gene therapy“ (and therefore the harmonisation between different regulatory areas) is still under discussion, and an aligned definition is not yet available, except for a description as provided in the newly released ICH S12 guideline.
 
As a first take-home message, Dr. Schröter emphasized that It is important to define what product you develop, as based on the definition/classification different guidelines apply and thus, a different non-clinical program might be needed.
The three keystones of a NC program for RNA-based products are: a) pharmacology, b) pharmacokinetics, c) toxicology.
Dr Schröter compared the non-clinical program for different products dependent on the classification. And again, she underlined with a couple of real-life examples/cases and also outlined the implication on timeline and costs of the non-clinical program dependent on the classification of the product.
 
Dr Schröter closed with some more real life examples on class-related risks and challenges.
 
An excerpt from the final take home message:

  • 'RNA-based drugs are a highly variable class of products“
  • 'Dependent on indication, mode of action, source (manufacturing) and regulatory region RNA-cased products can be classified as small molecule, vaccine, ATMP/GTMP, (biotech drug)'
  • 'Classification matters as it significantly influences the required non-clinical program'
  • „The overall aim of the non-clinical program (i.e. risk/benefit evaluation), is independent from the classification of a product,  but the program to get there differs between different product classes“
Author
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
 
The next dates in the PharmaFORUM Webcast Biologics 2023 program:
  • 'Advantages and disadvantages of different approval procedures (MRP/DCP/CP)', 12 October 2023
  • 'Hospital exemption in the initial application and regulatory context', 9 November 2023
  • 'CMC requirements for Gene Therapy Medicinal Products (GTMPs): US and EU jurisdiction”, 14 December 2023
  • and more



 





Am 5. Juli 2023 fand die Online-Tagung „Biosimilars 2023 – die Aut idem-Regeln“ statt.

Ausgangspunkt der Veranstaltung war der G-BA-Beschluss vom 15. Juni 2023. Hier wurde die Austauschbarkeit bei ärztlich verordneten Zubereitungen aus Fertigarzneimitteln mit biotechnologisch hergestellten Wirkstoffen in Apotheken geregelt und damit der Startschuss für Biosimilar-Aut idem gegeben.
In den jetzigen Regelungen muss für den Austausch sowohl Anwendungsgebiet als auch Applikationsart übereinstimmen, eine Extrapolation von Indikationen im Austausch ist anders als in Arzneimittelzulassungsverfahren nicht möglich.

Im nächsten Schritt ist vorgesehen, Aut idem in allen Wirkstoffklassen zu ermöglichen, auch hier wieder nur bei gleichem Anwendungsgebiet und gleicher Applikationsart. Herr Professor Hecken, unparteiischer Vorsitzende des G-BA, avisierte jedoch in 2-3 Jahren eine Reevaluation, bei der dieses Vorgehen auf den Prüfstand kommt.

Dr. Sabine Vogler von Gesundheit Österreich verglich die Biosimilars-Regeln europaweit. Hier war interessant zu sehen, dass Deutschland neben Dänemark, den Niederlanden, Schweden und Island eines der wenigen Länder ohne Preislink für Biosimilars ist. In ersten Ländern der EU besteht darüber hinaus bereits eine automatische Biosimilarsubstitionspflicht, so z. B. in Estland.

Detlef Böhler, BARMER, adressierte nachfolgend die nächste geplante Open-House Ausschreibung in Bayern gemeinsam mit der KV Bayerns, der AOK Bayern und weiteren Partnern im Bereich der chemisch definierten Onkologika, die jedoch als eine Blaupause für nachfolgende mögliche Biosimilars-Ausschreibungen angesehen werden kann.
Abschließend äußerte Walter Röhrer von der AG Pro Biosimilars die Hoffnung, dass das BMG den G-BA Beschluss noch beanstandet und die Regelungen so nicht in Kraft treten.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 





Online Medizinprodukte FORUM: Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA)

„Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA)“ war das Thema des Online Medizinprodukte Forum am 4. Juli 2023. Ursprünglich bereits für den Februar geplant, freuten wir uns, mit Frau Dr. Wiebke Löbker eine ausgesprochene Expertin für diese Nachholsendung gewonnen zu haben. Frau Dr. Löbker leitete das Thema mit dem Leitsatz der Sesamstraße ein: Wieso?Weshalb?Warum? … gibt es „DiGA“ (in der Kostenerstattung): Innerhalb der letzten Jahre ist das Angebot an Gesundheits- und Fitness-Apps rasant gestiegen. 2013 wurden von IQVIA über 66.000 gezählt. 2021 lag die Anzahl bereits über dem fünffachen Wert, wobei das Spektrum der reinen Gesundheitsanwendungen zwar divers ist, aber sich fast die Hälfte auf Erkrankungen aus dem Bereich „Mental health & behavioral disorders“, „Diabetes“ und „Heart/circulatory disorders“ konzentriert.
 
In diesem Zusammenhang ging die Expertin auch auf eine Studie der Bertelsmann Stiftung von 2018 ein. Darin rangiert Deutschland beim Digital-Health-Index auf Platz 16 (von 17). Das heißt, Deutschland hatte (und hat) in Sachen Digital Health dringenden Nachholbedarf. Allerdings, so Frau Dr. Löbker, lag und liegt es nicht am Fehlen innovativer Gesundheitsanwendungen, sondern vielmehr an der Unübersichtlichkeit bei der Kostenerstattung der Apps durch die Gesundheitsträger (2018 Sonderheft Bundesgesundheitsblatt – Umfrage unter Herstellern zu „eHealth und Medizinprodukte“): Zu viele Wege „verderben den Brei …“. Zudem fehlte bisher Transparenz zur Evidenz dieser zahlreichen Angebote. Mit Inkrafttreten des Digitale-Versorgung-Gesetz (DVG) und der Digitalen Gesundheitsanwendungen-Verordnung (DiGAV) wurde 2019/2020 ein Weg geschaffen, Apps „auf Rezept zu verschreiben“ und Deutschland, zumindest für einen Teil, aus der digitalen Diaspora zu führen. Bereits im Mai 2020 fanden dann schon die ersten Beratungen durch das BfArM statt.
 
Weiter stellte Frau Dr. Löbker das Fast-Track-Verfahren beim BfArM vor. Wichtige Voraussetzung für das Verfahren und damit Aufnahme in das DiGA-Verzeichnis ist, dass es sich um Medizinprodukte handelt und deren Konformitätsbewertungsverfahren abgeschlossen sind (CE muss also vorhanden sein). Weitere wichtige Bausteine sind, dass die App eine digitale Hauptfunktion hat, für eine Erkrankung nach Indikation ICD-10 vorgesehen ist, und ganz wichtig, ein positiver Versorgungseffekt (pVE / Evidenz!) nachgewiesen wird. Interessantes Detail am Rande: In der ersten Phase des Verfahrens, die drei Monate dauert und der Bewertung der App dient, gibt es kein sog. „Clock-Stop“ wie man es in der Arzneimittelzulassung kennt. Daher ist es auch empfehlenswert, worauf Frau Dr. Löbker wiederholt hinwies, die Beratungen durch das BfArM zu nutzen. Dies soll sicherstellen, dass von Anfang an alle notwendigen Informationen vorhanden sind.
 
Hat eine App – nach voläufiger Aufnahme - auch die Erprobungsphase, die auf 12 Monate festgelegt ist, erfolgreich durchlaufen, sprich die Evidenznachweise sind vorhanden und patientenrelevante Struktur- und Verfahrensverbesserungen (pSVV) sind sichtbar, kann die Gesundheitsanwendung zur DiGA werden und somit dauerhaft in das BfArM-Verzeichnis aufgenommen werden. Danach ist der Zeitpunkt gekommen, Preisverhandlungen für die Kostenerstattung durchzuführen und den EBM (Einheitlichen Bewertungsmaßstab) festzulegen. Seit Einführung des DiGA-Verfahren sind 18 Gesundheitsanwendungen in das DiGA-Verzeichnis aufgenommen worden.
 
Im Weiteren stellte die Expertin das relativ junge Verfahren zur Einführung von Digitalen Pflegeanwendungen (DiPA) vor. Ermöglicht wurden dieses erst durch Inkrafttreten des DVPMG (Digitale–Versorgung–und–Pflege–Modernisierungs–Gesetz) und der DiPAV (Digitale Pflegeanwendungen-Verordnung). Im Gegensatz zu DiGA ist hier der Kostenträger die soziale Pflegeversicherung und eine vorläufige Aufnahme zur Erprobung in das DiPA-Verzeichnis ist nicht vorgesehen. Aber auch hier muss ein pVE nachgewiesen werden. Bislang befindet sich eine DiPA im Prüfungsverfahren. Sobald die erste DiPA das Antragsverfahren positiv durchlaufen hat, wird das DiPA-Verzeichnis gestartet.
 
Am Ende gab Frau Dr. Löbker noch einen kurzen Einblick in die Digitalisierungsstrategie 2023 (Stichwort: Digitales Gesundheitsökosystem) von Dr. Karl Lauterbach und das DigiG(Digitalgesetz). Ein großer Erfolg auf internationaler Ebene, so Frau Dr. Löbkers Fazit, ist das DiGA-Verfahren. So befindet sich das BfArM mit vielen Ländern im regen Austausch und Deutschland hat ganz klar hier Vorreiter-Funktion: So hat vor ca. drei Wochen Österreich in Anlehnung an das deutsche Verfahren den „Digital Austrian Act“ verabschiedet und auch Frankreich plant ein Beschleunigungsverfahren für digitale Gesundheitsanwendungen.
 
Autorin

Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de




 





Regionaler Market Access für Praktiker*innen

Am 04. Juli 2023 fand in Mannheim erstmalig das Seminar „Regionaler Market Access für Praktiker*innen“ statt. Im Zentrum stand die Zusammenarbeit der pharmazeutischen Industrie mit Playern des Gesundheitssystems wie Krankenkassen und KVen.
Zu Beginn gab Hans-Holger Bleß, Partner der fbeta GmbH, einen Überblick zum aktuellen politischen Umfeld im regionalen Market Access. Hierbei ging er vor allem auf die Lösungsansätze des Kabinettsentwurf des ALBVVG zur Bekämpfung von Lieferengpässen ein und diskutierte diese mit den Anwesenden:

  • Bevorratung eines Drei-Monats-Bedarfs, wobei Fachlose so auszuschreiben sind, dass die Hälfte des Wirkstoffs innerhalb der EU hergestellt wird
  • Pflicht zur mehrmonatigen Lagerhaltung für rabattierte AM, Bevorratungsverpflichtungen für krankenhausversorgende Apotheken und Krankenhausapotheken
  • Umtausch (aut idem) in der Apotheke ohne Rücksprache mit dem Arzt, ohne Auswirkungen auf Rezeptgebühr bei notwendiger Stückelung, Entnahme von Teilmengen
  • Freie Preisbildung für Reserveantibiotika mit neuen Wirkstoffen, keine Preisverhandlung
  • Keine Festbetragsgruppen für altersgerechte Darreichungsformen für Kinder, pU darf Preise bis 50% über fiktivem Festbetrag verlangen
  • Etablierung eines Frühwarnsystems beim BfArM zur Erkennung drohender versorgungsrelevanter Lieferengpässe
Auch das Solisten-Urteil des BSG kam in diesem Zusammenhang zur Sprache. Laut Herrn Bleß führte dieses zur Klarstellung, was im AMNOG-Prozess als zvT gelten kann, wobei seines Erachtens der Off-Labels-Use auch hier noch nicht final geklärt sei. Ein Überblick zu allen aktuellen Stellungnahmen des G-BA sowie zu neuen Versorgungsformen rundete seinen Beitrag ab.

Dr. Goentje-Gesine Schoch, Teamleiterin Arzneimittelverordnungssteuerung bei der TK, erläuterte anschließend, wie Krankenkassen Innovationen im Gesundheitssystem fördern können. Hierbei stellte sie den Innovationsfond sowie Projekte der TK vor. Beispiele waren u.a. „KiDSafe“ zur Verbesserung der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Arzneimitteln durch die Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit sowie „CED Bio-Assist“ – eine Assistenzpersonal assoziierte Optimierung der Betreuung von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) unter einer Biologika-Therapie. Durch Selektivverträge geförderte Innovationen sind weiterhin beispielsweise der Migräne-Spezialversorgungs-Vertrag der TK. Fr. Dr. Schoch stellte abschließend nochmal klar, dass es nicht Aufgabe der Krankenkassen sei, Produktinnovationen zu fördern, außer sie sind therapeutisch deutlich überlegen oder wirtschaftlich(er).

Auf die Frage „Wie entscheidet eine Krankenkasse, welche Produkte sie außerhalb der Regelversorgung anbietet?“ ging im Detail nachfolgend nochmal Fr. Dr. med Ursula Marschall, Forschungsbereichsleitung Medizin/Versorgungsforschung beim BARMER Institut für Gesundheitssystemforschung, ein. Sie nannte dabei folgende Kriterien:
  • Abschluss eines Selektivvertrags ist eine unternehmerische Entscheidung auf Basis der Rechtsgrundlage SGB V § 140 ff
  • Krankenkasse kann im Rechtsrahmen entscheiden, welche Leistungen zu welchem Preis im Vertrag vereinbart werden
  • Leistungen außerhalb der Regelversorgung
  • Wirtschaftlichkeit innerhalb kurzer Zeit (ca 2 Jahren) muss gegenüber BAS auf Anfrage mitgeteilt werden
  • Kann als Wettbewerbsinstrument fungieren

Laut Frau Dr. med. Marschall werde dabei immer bedacht, ob die neue Versorgungsidee ein bestehendes Versorgungsdefizit adressiert. Pharmazeutische Unternehmen müssten bei der Einbringung von Ideen dennoch immer wirtschaftliche Aspekte berücksichtigen, da aufgrund eines drohenden Mitgliederverlusts die Steigerung des Zusatzbeitrags auf jeden Fall vermieden werden sollte.

Ulrike Fahrland, GB Verordnungsmanagement bei der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe, stellte nachfolgend u.a. die Arzneimittelvereinbarungen der Region für 2023 vor. Sie betonte, dass es in den letzten Jahren im Rahmen von Regressen nur zu Einzelfallprüfungen aber nicht zu Gesamtwirtschaftlichkeitsprüfungen kam. Der Ablauf der Richtgrößenprüfung in Westfallen-Lippe mit mehreren Entscheidungsinstanzen trage dazu bei, dass es kaum zu Regressen kommt. Zu Diskussionen hat gegen Ende ihres Parts insbesondere die Übersicht der Verträge zur intravitrealen operativen Medikamentenapplikation (IVOM) geführt, da diese nach Ansicht der Teilnehmenden den Off-Label-Use fördern, obwohl es anderweitig zugelassene Produkte gibt.

Zum Abschluss des Seminartags referierte Dr. med. Michael Viapiano, Leiter des Geschäftsbereichs Qualitätssicherung und Verordnungsmanagement bei der Kassenärztlichen Vereinigung Baden-Württemberg. Er gab den Teilnehmenden Tipps welche seiner Ansicht nach die Do´s und Don´ts bezüglich der Zusammenarbeit der pharmazeutischen Industrie und KVen sind und verdeutlichte diese mit realen Beispielen. Grundsätzlich sei für ihn immer wichtig, dass vor Einschaltung der Rechtsabteilung des pharmazeutischen Unternehmens mit einer entsprechenden Stellungnahme erst einmal der Dialog mit der KV gesucht wird.

Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de



 




Online Pharma FORUM: Pharmakovigilanz-Inspektionen – Aktuelle Herausforderungen

Am 14. Juni drehte sich die Sendung im Rahmen des Online Pharma FORUMs ganz um die aktuellen Herausforderungen in PV-Inspektionen.
Frau Dr. Kimberley Sherwood startete ihren Vortrag mit den für PV-Inspektionen maßgeblichen regulatorischen Rahmenbedingungen.
Danach stellte sie die aktuellen Schwerpunkte bei PV-Inspektionen vor. Dr. Sherwood betonte, dass nicht nur PUs angehalten sind, ihre Audits risikobasiert durchzuführen. Auch Behörden sind dazu verpflichtet, risikobasiert zu inspizieren. Die Auswahl der Inspektionskandidaten richtet sich nach einer Vielzahl von Risikoinformationen aus vornehmlich drei Unternehmensgruppen:

  • CAPs mit PMSF in Deutschland (BfArM Supervisory Authority, EMA-Routine-Programme)
  • CAPs mit PMSF außerhalb Deutschlands (Affiliate Inspektion)
  • Non-CAPs mit PMSF in Deutschland (BfArM nonCAP-SA)
Bei einer PV-Inspektion, so Dr. Sherwood, steht der Ablauf im Wesentlichen fest, wobei aktuell Schwerpunkte rund um die EU-QPPV und Stufenplanbeauftragten, das Qualitätsmanagement-System, das PV-Meldesystem sowie der Signaldetektion und –evaluierung (Stichwort: Safety Variations) gelegt werden. Zukünftig können Hersteller damit rechnen, dass Studien nach Zulassung und die entsprechenden Meldeverpflichtungen verstärkt inspiziert werden.
Anschließend berichtete Dr. Sherwood über Remote-Inspektionen während der Covid 19-Pandemie und zog eine positive Bilanz: Alle durch das BfArM durchgeführten Inspektionen waren vollwertige Inspektionen, deren Ergebnisse normal verwertet werden können. Dennoch ist die Inspektorin froh, bald wieder auch vor Ort inspizieren zu können. Aus ihrer Sicht ist zukünftig eine Mischung aus Remote-, Inhouse- und Vor-Ort-Inspektionen denkbar bzw. zu erwarten.
Im letzten Teil des Vortrags diskutierte Dr. Sherwood häufige Mängel (sog. Findings) aus der Inspektionspraxis. Beim BfArM wird eine Einteilung von Inspektionsergebnissen vorgenommen, die sich in deutscher Übersetzung nach der Verfahrensanweisung EMA/INS/PhV/192230/2014 richtet. Also:
  • Kritischer Mangel (critical)
  • Schwerwiegender Mangel (major)
  • Sonstiger Mangel (minor – früher other)

Für die Eingruppierung in critical/major/minor sind weitere Kriterien, z. B. den Ausmaß und Kontext des Findings, Anzahl der Findings in einem Prozess und Wiederholung von Findings relevant. So können z. B. 5 minor- Findings, die alle im Signaldetektionsprozess lokalisiert wurden, zu einem „Sammel-Major“ führen. Nach dieser einleitenden Erläuterung präsentierte die Expertin die häufigsten Findings, die sich z. B. im QPPV- oder QM-Bereich, bei Schulungsprozessen oder der Signaldetektion und –evaluierung ergeben.
Abschließend skizzierte die Referentin mögliche Konsequenzen für das inspizierte Unternehmen, also im Prinzip das Follow-up einer Inspektion mit Routine-Maßnahmen: CAPA und anlassbezogenen Maßnahmen wie getriggerte Inspektionen oder Ordnungswidrigkeiten-Verfahren gemäß § 97 AMG.

Autorin

Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de
 





Online Medizinprodukte FORUM – Vigilanz-Reporting und IMDRF-Coding: Umsetzung in die Praxis

Am 14. Juni 2023 starte das Online Medizinprodukte Forum mit dem Thema „Vigilanz-Reporting und IMDRF-Coding: Umsetzung in die Praxis“. Jan E. Habijan, Referent des Referats 124 für Medizinproduktesicherheit im BMG, Bonn, gab zu Anfang seines Vortrags eine regulatorische Einführung. Ein wichtiges, neues Dokument ist die MDCG-Guidance 2023 (Februar 2023), welches die Fragestellung rund um Medizinprodukte-Vigilanz beantwortet und Definitionsbegriffe konkretisiert. Hervorzuheben ist daraus das Reportability Flowchart als Entscheidungsbaum, der erläutert, ab wann Ereignisse im Zusammenhang mit Medizinprodukten in meldepflichtige Kategorien wie „schwerwiegende Vorkommnisse“ einzuordnen sind oder nicht.

Als wesentliche Erleichterung für sowohl Hersteller, Benannte Stellen als auch Behörden sah Herr Habijan die Möglichkeit für schwerwiegende Vorkommnisse, die folgenden Kriterien erfüllen, Periodic Summary Reports (PSR) – Art. 87 Abs. 9 MDR - einzureichen:
  • Ähnliche schwerwiegende Vorkommnisse im Zusammenhang mit ein und demselben Produkt oder ein und derselben Produktart
  • Deren Ursache bereits festgestellt wurde
  • oder auf die bereits eine Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld (FSCA) ergriffen wurde
  • oder die häufig auftreten und gut dokumentiert sind
Gemäß Art. 87 Abs. 9 MDR geschieht dies nach Absprache mit der zuständigen koordinierenden Behörde. Nach Vorstellung behördlicher Kriterien bei der Risikobewertung verschiedener Risiko-Meldungen durch das BfArM, konnten sich Zusehende über zahlreiche Praxisbeispiele zu schwerwiegenden Vorkommnissen und einer möglichen Meldepflicht freuen.
Im zweiten Teil seines Vortrags konzentrierte sich Herr Habijan ganz auf das IMDRF-Coding. Zunächst stellte der Experte den Nutzen von IMDRF-Coding vor. Damit soll eine Harmonisierung unter internationalen Vigilanz-Systemen erreicht werden, was mehr Effizienz und Transparenz bei Vigilanz-Daten bedeutet. Letztendlich wird dadurch eine anspruchsvolle Datenanalyse bei Signaldetektion, Trendanalyse, Abfragen und Visualisierungen erlaubt.
Auch in diesem Vortragsteil spielte Herr Habijan ein Praxisbeispiel durch. Anhand eines schwerwiegenden Vorkommnis („Haptik einer IOL löst sich“) führte der Experte durch die verschiedenen Abschnitte eines MIR-Formulars und deklinierte die damit verbundenen IMDRF-Codes durch. Wiederholt festgestellte Mängel bei den gesendeten MIR-Meldungen sind:
  • Widersprüchliche Codierungen: Stellen die Meldepflicht in Frage!
  • Logische Brüche
  • Kombinierte Meldungen ohne Korrekturmaßnahme
  • Regelmäßig (zu) wenige Informationen
  • Gehäuft keine (genaue Beschreibung der) Ursache

Autorin

Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Juni 2023







 

Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics 'Filing for a BLA vs MAA application with focus on the CMC requirements' 

On June 15th 2023 Dr Christina Juli, Head of CMC Management CMB, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach an der Riss, Germany contributed to the live webcast series with her lecture on 'Filing for a BLA vs MAA application with focus on the CMC requirements'.
She covered the following aspects:
  • Regulatory landscape: Authorities and regulations
  • Specific CMC requirements: Documentation to be included in the global dossier (comparison BLA vs. MAA)
  • Practical experiences from industry perspective
 
First, Dr Juli summarised the role, duties and responsibilities of the FDA: CBER and CDER.
She illustrated the „authority interaction“: the different types of meetings, special protocol assessment, the scientific advice procedure.
Moreover, she presented all relevant details concerning the regulatory landscape: Classification of Products as Drugs and Devices & Additional Product Classification Issues; Food, Drug & Cosmetic Act; PDFUA; guidance documents to help prepare NDA, Biologics License Application (BLA), etc.
 
Post approval change categories, the structure of module 3 and the documents tob e included in the global dossier were shown by her.
Dr Juli highlighted the current developments regarding the ICH harmonisation process:
ICH M4Q (R2) – ICH concept paper 2021.
ICH M4Q (R1) is due for revision to a) improve registration and lifecycle management efficiency; b) accelerate patient and consumer access to pharmaceuticals; and c) improve digital technologies.
Step 3 Sign-off and Step 4 Adoption of Final Guideline are expected to be completed in May 2025.
 
Concluding Dr. Juli presented the current thinking of the EWG (Module 2 as the basis for regulatory assessment, supported by module 3 in a holistic and complementary manner with minimum duplication), some details on the FDA KASA System, some facts on the „Project ORBIS (Concurrent Submission for Oncology Products) and two case studies.
 
Author
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
The next dates in the PharmaFORUM Webcast Biologics 2022 program:
  • 'Non-clinical aspects of RNA-based drug development', 19 July 2023
  • 'MA in Brazil with a focus on CMC', 10 August 2023
  • 'The new Clinical Trial Regulation and the Go-Live of Clinical Trial Information System (CTIS)', 19 September 2023
  • and more










 

PharmaFORUM Webcast International: 'Coordination of International Maintenance Activities - Variations Management Globally'


On May 25th, 2023, Dr. Gabriele Wirtz and Melanie Geukes from Bayer AG led a live webcast on the coordination of international maintenance activities as part of our subscription webcast series “PharmaFORUM Webcast International”. Every two months, we host a live webcast on international regulatory affairs or pharmacovigilance topics.
During the webcast, Dr. Wirtz and Mrs. Geukes discussed several important aspects related to variations management in an international environment, the communication and management of requirements and project management for the submission. Finally, they gave some “tips and tricks”.

Dr Wirtz and Mrs Geukes started with highlighting the implications of diversity (like nationality, language, ethics, culture, climate, religion and habits) for international maintenance activities, as these aspects are playing an important role in the preparation of regulatory documents for different countries. Through case studies, they illustrated the diverse classification methods for variations employed by countries such as Brazil, Chile, India, Israel, Korea, Mexico, Saudi Arabia, Taiwan, and Turkey. Furthermore, they provided insights into the modules of regulatory dossiers that can be affected by variations and how the affected modules vary across countries. They stressed the importance of collaboration and effective communication in international project management, especially considering that different countries require specific documents at different stages of the approval process. The concept of reverse submission planning and early identification of bottlenecks were among the valuable tips shared during the webcast.

The webcast also shed light on the cost implications of international variations. For example, while a Type IA variation costs € 3,900 in the European Union (EMA), it is priced at € 30 in Turkey and a variation in Mexico is € 6,800.

We are excited to announce the upcoming topics in this year's subscription webcast series. On July 20th, 2023, we will cover 'Regulatory Affairs Maintenance in China – Post-approval change regulations update and management'. On September 20th, 2023, join us for 'Regulatory Information Canada', and on November 7th, 2023, we will discuss the 'Current Status and Latest News in EAEU Legislation'.

Author
Dr Rebekka Bitsch
Conference Manager Pharma & Healthcare
r.bitsch@forum-institut.de









 

EU-Legislation 2023: Aktueller Stand bei Orphans, Paediatrics, HTA & Pharma-Gesetzgebung

Am 28. April 2023 fand die Online-Tagung zur kommenden EU-Legislation statt. Im Fokus standen die Pharmaceutical Legislation mit der Draft-Regulation 2023/0131 und der Draft-Directive 2023/0132 sowie das kommende EU-HTA-Verfahren.

Regulation 2023/0131 wird künftig auch die Orphan Drug- und die Pädiatrie-Legislation beinhalten. Wichtige Neuerung hierbei wird die Umwandlung des COMP und der PDCO zu EMA Working Parties sein. Insbesondere bei der Orphan Legislation sind viele Neuerungen zu erwarten, beginnend mit anderen Fristen der Marktexklusivität (abhängig u.a. auch von der Arzneimittelverfügbarkeit in ganz Europa) bis hin zur Orphan Designation, die künftig mit der Zulassung erlischt. Neu sind mögliche Schutzrechte im Bereich von „repurposed“ Arzneimitteln.

Generell wird mit der Pharmaceutical Legislation eine Vereinfachung und Beschleunigung der Arzneimittelzulassung in Europa angestrebt. So verkürzen sich Bewertungszeiträume sowohl bei der EMA als auch abschließend bei der EU-Kommission vor Zulassungserteilung. Das Renewal und die Sunset-Clause sollen abgeschafft, die Beratung vor Zulassung stärker mit HTA-Gesichtspunkten verknüpft werden. Das Environmental Risk Assessment wird auch im Humanarzneimittelbereich an Bedeutung gewinnen, kann doch künftig bei fehlendem ERA auch eine Zulassungsversagung drohen.

Der Fahrplan bis  zur Implementierung dieser Gesetzgebung insgesamt ist aktuell noch offen. Anders sieht das im EU-HTA-Bereich aus. Hier startet das Verfahren im Januar 2025. Die Co-ordination Group als wichtiges Organ hat die Arbeit aufgenommen, die entsprechenden Subgroups wurden gegründet und erste Implementing Acts werden bereits für September 2023 erwartet.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de












 

Online Medizinprodukte FORUM und Online Pharma FORUM - Regulatorisches Update zu den Verordnungen (EU) 2017/745 und (EU) 2017//46


Mit einem „Regulatorischen Update zu Verordnung 2017/745 und (EU) 2017/746“ wurden die Zuschauer*innen vom Online Medizinprodukte FORUM und Online Pharma Forum am 26. April 2023 erstmalig aus Essen begrüßt.

Aus den Räumlichkeiten der Kanzlei Lücker Medizinprodukte-Recht gab Herr Dr. Volker Lücker selbst einen Überblick zu regulatorischen Neuerungen. Als Fachanwalt für Medizinrecht ist Dr. Lücker seit vielen Jahren auf dem Gebiet des Medizinprodukte-Rechts tätig und spezialisiert.

Sein Vortrag, ursprünglich mit vier Haupthemen geplant, konzentrierte sich im Wesentlichen auf die kürzlich aktualisierten, sehr komplexen Übergangsbestimmungen der MDR.
Am Anfang führte der Experte kurz aus, dass sich 2022 bei den Durchführungsverordnungen nur weitere zwei zum spärlichen Reigen hinzugesellt haben. Beide behandeln sog. Anhang XVI-Produkte, also Produkte ohne medizinische Zweckbestimmung.

Da sich weder auf nationaler Ebene in Sachen Medizinprodukte-Recht noch bei der Eudamed 2022 Nennenswertes getan hat, führte Dr. Lücker schnell zu den neuen Bestimmungen über. Trigger, der doch lange herausgezögerten Änderungen, waren sicherlich die, schon sehr früh von Verbänden und Herstellern prognostizierten, Engpässe bei Re-Zertifizierungen von Bestandsprodukten.

Die Verordnung (EU) 2023/60, veröffentlicht am 20. März 2023, zeigt ein Höchstmaß an Komplexität, da der EU-Gesetzgeber sehr differenzierte Übergangsszenarien geschaffen hat. An dieser Stelle empfahl Dr. Lücker die gründliche Lektüre des Q&A-Dokuments der EU-Kommission im März 2023.

Auch wenn eine maximale Stundung bis 31.12.2027 für Legacy-Device sehr großzügig scheint, so wird sich weisen, ob die Verlängerung nicht gleichzeitig auch eine Innovationsbremse ist – also 10 Jahre (gerechnet ab dem Geltungsbeginn 2017) ohne nennenswerte Innovationen auf dem europäischen Markt.

Abschließend wunderte sich Dr. Lücker, dass die Übergangsbestimmungen der IVDR nun stringenter sind (max. 26. Mai 2027 für Klasse A s-Produkte) als die der MDR. Der spätere Geltungsbeginn schien den zahlreichen Höherklassifizierungen Rechnung zu tragen. Da aber die Situation bei den Benannten Stellen mit IVDR-Scope nach wie vor angespannt ist, könnte hier eine Nachbesserung der Übergangsfristen durch die EU-Kommission erwartet werden.
 
Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de
 
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe April 2023






 

Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics 'Human antibodies - Case studies: What kind of supporting (non-)clinical data is required for CMC changes?'


On March 21st 2023 Dr Sonja Matt contributed to the live webcast series with her talk on 'Human antibodies - Case studies: What kind of supporting (non-)clinical data is required for CMC changes? '. She covered the following 'cases'/'stages': Change in
  • manufacturing and testing sites;
  • cell banks;
  • the manufacturing process;
  • analytical methods and specifications;
  • the drug product formulation and/or presentation;
  • the delivery device (in case of integral drug-device combinations).
 
First, Dr Matt referred to the ICH Q5E guideline, which states the comparability requirements increase during the product lifecycle due to CMC changes.
She illustrated the assessment of quality characteristics of products before and after conversion and pointed out the differences/“classification“.
In addition, she summarised the (typical) CMC changes for mAbs (monoclonal antibodies), e.g. manufacturing process, batch size, container closure system, composition/formulation, etc.
 
Using the 'cases'/'stages' mentioned above, she first explained the variety of possible changes and the corresponding (negative) impact on quality, safety and efficacy and presented a case study.
 
As a result of her presentation, she illustrated the criticality of CMC change (from low to high criticality), which include the 'cases' of a) change in raw material supplier, b) modification of analytical method, c) manufacturing process change/new site or facility; d) new expression system, e) CMC change resulting in a new route of administration.
 
An excerpt from the final take home message:
  • '(Non-)Clinical data is seldomly required for CMC changes. '
  • 'Rather change your processe(s) before performing another clinical study. '
  • 'For special cases: ask for Scientific Advice; especially for changes made after marketing authorization! '
 
Author
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 





 

Registerstudien

Vier Referierende leiteten das Online Seminar „Registerstudien“ am 9.3.2023 um ein umfassendes Bild zu dieser besonderen Studienform zu liefern: PD Dr. Thomas Sudhop (Senior Expert Klinische Forschung, Bonn), Univ.-Prof. Dr. med. Kurt Racké (Medizinische Fakultät der Universität Bonn), PD Dr. Anne Regierer (Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin, Programmbereich Epidemiologie) und Dr. Doreen Huschek (Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin, Programmbereich Epidemiologie).

Bei der einführenden Definition und Abgrenzung der Registerstudien im Vergleich zu anderen klinischen Studien mit Arzneimitteln wurde schnell klar, wie besonders diese Studienform ist. Weder im deutschen Arzneimittelrecht (AMG und nachgelagerte Verordnungen), noch in der Clinical Trials Regulation findet sich eine Definition. Dafür empfahl Dr. Sudhop die Lektüre der EMA Guideline on registry-based studies, wobei Patienten-Register klar von Registerstudien zu unterscheiden sind. 

Ebenso zählte er einige Eigenschaften auf, welche von Registerstudien erfüllt werden müssen, damit sie nicht zu anderen Studienformen, z.B. zu einer NIS-PASS, werden. Zur Einordnung in Deutschland endete Dr. Sudhop mit einem aussagekräftigen Schaubild:















Weiter ging es mit Prof. Dr. Racké, der die Beurteilung von Registerstudien durch die Ethikkommission (der Ärztekammer Nordrhein) darlegte. Hier ging er insbesondere auf notwendige Details in der Patientenaufklärung ein, die u.a. eine Angabe der zuständigen Datenschutzaufsichtbehörde(n) des jeweiligen Bundeslandes erfordert (ein allgemeiner Internetlink als Verweis ist nicht ausreichend). Im Anschluss warb Dr. Racké für die Nutzung der koordinierten Beratung von multizentrischen Forschungsvorhaben gemäß § 15 BO mit verkürzten Bearbeitungszeiten durch koordinierende Ethikkommissionen und klare Kommunikation mit dem koordinierenden Investigator.
 
Zurückgreifend auf langjährige Erfahrung beim Deutschen Rheuma-Forschungszentrum berichtete Frau Dr. Regierer über konkrete Beispiele aus der Praxis. Sie arbeitete Registerstudien als Studien mit sehr großem Wert heraus, mit geringerer interner Validität, aber deutlich größerer externen Validität im Vergleich zu randomized clinical trials. Somit können Registerstudien klinisch relevante Informationen für kleine Patientengruppen liefern, ebenso Informationen zu langfristigen oder seltenen Risiken, welche durch die Daten aus RCTs nicht abgedeckt werden. Damit mehr Daten besser erhoben werden können, muss eine Langfristigkeit in Planung und Finanzierung gegeben sein. Ebenso muss eine sehr gute Partizipation und Akzeptanz in der (Patienten-) Community geschaffen und aufrechterhalten werden. Die Referentin gab hier mehrere praktische Beispiele, von der Möglichkeit zu Kooperationsverträgen, Pool-Förderungen, über den Einbezug der Öffentlichkeit, adäquate Aufwandsentschädigungen bis zur Pflege eines Öffentlichkeitsauftrittes in leicht verständlicher Sprache. Um eine kontinuierlich hoch-qualitative Datenerhebung zu sichern, bedarf es eines gut ausgebauten Monitoringsystems. Papier-basierte, sehr personal-intensive Systeme können hier von automatisierten Systemen unterstützt werden, die idealerweise in enger Zusammenarbeit aus IT und Studienkoordination modular entwickelt wurden. Zuletzt verwies Frau Dr. Regierer auf ein Gutachten des BMG (Gutachten zur Weiterentwicklung medizinischer Register zur Verbesserung der Dateneinspeisung und -anschlussfähigkeit). 

Etwas genauer ins Detail zum Thema Durchführung hinsichtlich Qualitätssicherung und statistischer Auswertung von Registerstudien ging dann Frau Dr. Huschek. Sie legte wichtige Punkte dar zur Planung, Standardisierung, Monitoring, Automatisierung, Prüfung, Expertise der Mitarbeiter und zur immer fortlaufenden Optimierung von Prozessen. Bei Registerstudien unabdingbar sind möglichst durchdachte Designs gekoppelt mit häufigen Checks auf Vollständigkeit und Plausibilität, sowie ausreichend Flexibilität zur Erweiterung oder Umgestaltung der Abläufe. Bei der statistischen Auswertung betonte die Referentin den geschulten Umgang mit Ergebnissen, die systematisch in eine bestimmte Richtung von den wahren Werten abweichen. Sie definierte verschiedene Arten von Bias und wie diese zu erkennen und zu minimieren sind. Confounding und colliding factors stellen besondere Herausforderungen an die statistische Auswertung, können jedoch durch vollständige und geprüfte Daten sowie einer sorgfältigen Planung der zugrunde liegenden Register abgefedert werden.
Insgesamt bot das Seminar einen umfassenden Überblick über die Besonderheiten und Herausforderungen von Registerstudien, sowie deren Bedeutung in der Arzneimittelforschung.
 
Autorin
Dr. Verena Klüver
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
v.kluever@forum-institut.de






 

PharmaFORUM Webcast series „CMC requirements in Asia, Japan and Eastern Europe“,
webcast session on March 7th 2023 – Fokus on Japan and South Korea

On March 7th 2023 Dr Christina Juli contributed to the live webcast series with her lecture on „CMC requirements in Japan and South Korea“. Further webcasts of the series focus on China, India and Russia/EAEU. The series covers the requirements for small molecules and biologics.
 
First, Dr Juli summarised the regulatory landscape in Japan and South Korea. She pointed out the most important authorities and the relevant pharmaceutical laws and regulations in each country.
She furthermore compared the clinical trial process, the new drug application process and the handling of post approval changes in Japan and South Korea (key facts: specific pharmacopoeia in both countries, extensive work on GMP dossier to be considered for approval in South Korea, PACMP approach (analogous to EU and US approach) available in Japan, not available in South Korea).
 
During the second part of her presentation, Dr Juli highlighted the country-specific requirements and differences with regards to ICH requirements.

For Japan she considered
  • CMC related sections of J-CTD (key facts: Module 3 is the most important document/the basis, Module 2 is the basis for the approval decision)
  • J-AAF (key facts: legally binding document, basis for all post-approval changes, during the lifecycle only this form needs to be updated, streamlining of the descriptions in the specifications and test methods sections)
  • Foreign Manufacturer Accreditation
  • GMP Inspection (key facts: in advanced countries only paper-based inspections, delays in requesting inspection can lead to delays in approval)
  • J-DMF Registration (key facts: voluntary process for items as drug substance and new excipients, needs to be in place for the sale of corresponding items)
For South Korea she considered
  • ICH implementation (key facts: ICH member since 2016, harmonisation process still ongoing – still country-specific requirements)
  • Specific requirements for CTD sections (key facts: CMC/quality part - „long“ list of market-specific requirements (different from EU requirements), use of analytical methods according to pharmacopoeia)
  • GMP Evaluation and Inspections (key facts: pre submission of GMP dossier (a lot of documentation – long table of content) in parallel to MAA dossier, GMP certification is for the manufacture of one product at one site, import licenses are linked to a product SKU and not to a family of product)
  • Biological testing during NDA (comparable to requirements in China)
Last but not least, Dr Juli presented a series of case studies to raise awareness of the challenges of complying with and maintaining regulations and consistency during the marketing authorisation process and lifecycle management.

An excerpt from the final take home message:
„The alignment of local requirements to global standards and regulations are an effective and demonstrated way to promote simplification, harmonization, acceleration to approval and a quicker patient access. Thus, driving global harmonization on regulatory requirements is still very important.“

If you would like to see an excerpt of the slide deck, then take a look at our whitepaper „MA and lifecycle Management in Japan“.

Author
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
Further webcast series that might be of interest:
„CMC requirements in Latin America“ AND „CMC requirements in MENA“

You are working in Regulatory Affairs and dealing with affiliates or external partners in LATAM or the MENA region?
You would like to get more confident understanding which documentation/quality data have to be included in addition into the global dossier and avoid typical mistakes when submitting in countries in the corresponding regions?

Then you shouldn’t miss out on the events mentioned!




 

Onkologie: Evidenz, HTA und Erstattung

Am 27. und 28. Februar 2023 fand die „Onkologie: Evidenz, HTA und Erstattung“-Tagung 2023 statt.

Dr. Markus Follmann, Deutsche Krebsgesellschaft, adressierte aktuelle Möglichkeiten der Evidenzbewertung insb. durch die GRADE-Methodik sowie das HTA-Tool des OL-Office (OL = Leitlinienprogramm Onkologie).

Dr. Uwe Vosgerau, G-BA, fokussierte u.a. auf den Übergangszeitraum: Start EU-HTA und parallele AMNOG-Verfahren. Seiner Ansicht nach sollten diese Verfahren analog laufen und zu kongruenten Entscheidungen führen. Ein wichtiges Thema – das der Einreichung neuer Datenschnitte –  ist im Moment auf EU-HTA-Ebene noch nicht abschließend geklärt, in nationalen Verfahren sind diese nach der Zulassung noch bis zum Nutzenbewertungsverfahren möglich. Dagegen sah Herr Dr. Vosgerau das Thema Label-Änderung im Rahmen der Zulassung als kleinere Herausforderung an. Im Verlauf des Vortrags wurden die Unterschiede der aktuellen und der künftigen Joint Scientific Consultation (JSC) nach EU-HTA-Regeln deutlich. Gerade das Nicht-Angebot vor Pre-submission-Meetings auf EU-Ebene wird hier eine Herausforderung, stellen diese Meetings doch einen substanziellen Teil der aktuellen G-BA-Meetings dar. Auch werden künftig im JSC nur noch frühe Beratungen zu ganz selektiven Produkten angeboten werden (unmet medical need, erster Wirkstoff in ganz neuer Arzneimittelklasse …) und das auch nicht zum Thema PICO-Schemata.
 
Am Nachmittag adressierte Herr Bleß, fbeta die Registerlandschaft. Offen ist hier aktuell, wie weit die Zusammenführung der Krebsregisterdaten aus den regionalen Krebsregistern fortgeschritten ist. Das Gesetz dazu wurde bereits 2021 verabschiedet.
 
Tim Steimle, TK avisierte zum 2. Mai 2023 die Mustervereinbarung für den Kombinationsabschlag, dazu werden vermutlich Krankenkassenarbeitsgemeinschaften gebildet, damit nicht jede Einzelkasse individuell agieren muss.
 
Dr. Alexander Csaki, Bird & Bird LLP besprach zum Abschluss das kommende Biosimilar-Aut idem, hegte jedoch große Zweifel, ob wir hier zeitnah Rabattverträge im Bereich der parenteralen Zubereitungen generell und mit Biosimilar-Austausch sehen werden.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 




Das 1x1 der Arzneimittelsicherheit

Am 09. Und 10. Februar 2023 fand das Seminar „Das 1x1 der Arzneimittelsicherheit“ statt.

Dr. Rainer Heißing, promovierter Humanmediziner mit langjähriger Erfahrung in deutscher, europäischer und internationaler Pharmakovigilanz führte im 2-tägigen Seminar in alle Teilbereiche der Arzneimittelsicherheit ein. Zusätzlich wurden Im Rahmen des Seminars auch viele Praxisbeispiele der Teilnehmer diskutiert und es gab Tipps und Tricks zum Meistern alltäglichen Situationen als PV Beauftragte*r.

Zum Einstieg ins Seminar führte Herr Dr. Heißing zunächst durch wichtige Definitionen und die gesetzlichen Grundlagen der Arzneimittelsicherheit, wie zum Beispiel dem deutschen Arzneimittelgesetz (AMG), den Anforderungen aus der EU-Gesetzgebung und den zuständigen Behörden. Am Nachmittag des ersten Tages ging es mit der Definition von Nebenwirkungen, sowie der Fragestellung, wie man Arzneimittelrisiken sammelt und ICSRs an die zuständige Behörde übermittelt, weiter. Außerdem wurden die Aufgaben der beauftragen Personen in der PV am Beispiel der Stufenplanbeauftragte und der EU-QPPV besprochen.

Der zweite Seminartag startete mit einem kurzen Wrap-Up und den noch offenen Fragen der Teilnehmer*innen. Danach ging es direkt mit Dokumentations – und Meldepflichten vor und nach der Zulassung eines Arzneimittels weiter und der Fragestellung, wie man durch Risikominimierende Maßnahmen und einen Risk Management Plan Risiken in der Pharmakovigilanz vermindern kann. Der Nachmittag wurde mit Wissen zu den Anforderungen eines PV-Systems und PSURs / DSURs gefüllt. Der letzte Themenkomplex des Seminars befasste sich mit Inspektionen und Audits und wie man sich auf diese passend vorbereiten kann. Zum Abschluss des 2. Seminartags gab es noch eine offene Frage- und Antwort Runde, bei der alle noch verbleibenden Fragen geklärt werden konnten.
 
Ist Ihr Interesse geweckt? Dann besuchen Sie die Veranstaltung im September 2023.

Autorin
Dr. Myriam Friedel
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
m.friedel@forum-institut.de





 

Summary: AMNOG 2023 & EU-HTA

 Am 26. Januar 2023 fand die Online-Tagung „AMNOG 2023 & EU-HTA“ statt. Marcus Guardian, Chief Operating Officer des EUnetHTA Secretariats ging auf die Details der Roadmap bis zum Start von EU-HTA im Jahr 2025 ein. Ein Großteil der EUnetHTA21-Deliverables sind schon publiziert, von der EU-Kommission akzeptiert und nun zur HTA-Koordinierungsgruppe weitergeleitet worden. Die Koordinierungsgruppe kann nun die Guidelines übernehmen, aber auch noch modifizieren.
 
Ab April 2023 arbeiten die Subgroups der Koordinierungsgruppe an folgenden Themen

  • Joint clinical assessment
  • Joint scientific consultation
  • Identification of emerging health technologies
  • Methodologies (procedural and methodical framework)

Professor Josef Hecken, unparteiischer Vorsitzender des G-BA, machte deutlich, dass der G-BA ein hohes Interesse am Vorsitz in der Subgroup „Joint scientific consultation“ hat. Er erwartete noch ca. 5 Jahre Parallelverfahren (AMNOG/EU-HTA).
 
Nachfolgend adressierte Herr Professor Hecken nationale Themen und ging auf die Herausforderungen der anwendungsbegleitenden Datenerhebung ein. Eine AbD ist nur im Bereich von Orphan Drugs, bei besonderen Zulassungen etc. angezeigt, aber nicht, wenn eine reguläre RCT möglich gewesen wäre. Der G-BA möchte hier auch die G-BA internen Prozesse beschleunigen, da der AbD-Start im Moment sehr spät ist. Dr. Beate Wieseler, Leiterin des Ressorts Arzneimittelbewertung im IQWiG, ging in diesem Zusammenhang auf deutsche Register ein, die einer umfassenden Erweiterung in Qualitätsaspekten zur AbD-Nutzung bedürfen. Zur Evidenzgenerierung schlug sie insbesondere für Orphan Drugs/ATMPs registerbasierte pragmatische RCTs oder Adaptive/Plattformstudien vor.
 
Prof. Dr. Stefan Huster, Vorsitzender der Schiedsstelle nach § 130b SGB V und Dr. Antje Haas, Abteilungsleiterin Arznei- und Heilmittel, GKV-Spitzenverband gingen abschließend auf die neuen Anforderungen zur Erstattungsbetragverhandlung und Spruchpraxis unter dem GKV-FinStG ein. Prof. Dr. Stefan Huster sah hier künftig die Nacherstattung durch den pU als regelhaft an und nicht mehr – wie aktuell – als Ausnahme. Eine erste Entscheidung zur Preis-Mengen-Regelung (PMR) ist unterdessen bereits gefallen.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 







Regionale Arzneimittel-Verordnungssteuerung

 
Am 24. Januar 2023 fand unsere jährliche Tagung zu neuen Arzneimittel-Vereinbarungen statt. Neben Rechtsanwalt Dr. Christian Stallberg waren Vertreter unterschiedlichster KV-Regionen vertreten.
 
Zu Beginn gab Dr. Christian Stallberg einen Überblick zum Rechtsrahmen und der Funktionsweise der regionalen Verordnungssteuerung und Wirtschaftlichkeitsprüfung. Er verdeutlichte dabei, dass Regresse zwar nachträglich, jedoch innerhalb von zwei Jahren ab Erlass des Honorarbescheides oder für ärztlich verordnete Leistungen innerhalb von zwei Jahren ab dem Schluss des Kalenderjahres, in dem die Leistungen verordnet worden sind, erfolgen müssen. Eine Verordnung unter Rabattvertrag wird laut Herrn Stallberg immer als wirtschaftlich angesehen.
Zu Diskussionen führte vor allem die Frage nach dem Zusammenspiel von Biosimilar-Quoten und Festbeträgen bei Alt-Originalen. Sollten die Preise tatsächlich dieselben sein, könne es laut Herrn Stallberg tatsächlich zu einer „Diskriminierung“ bestimmter Produkte aufgrund von Biosimilar-Quoten kommen.

Die erste Referentin einer KV war Dr. Cornelia Czupalla, Beratungsapothekerin bei der KV Sachsen. Sie stellte unter anderem die Wirtschaftlichkeitsziele 2022 und 2023 gegenüber: Beispielsweise sollen in 2023 Zielwerte in Zielen mit Wirkstoffpräferenzen nicht über 90% liegen. Der G-BA-Beschluss vom 20. August 2020 zu Biosimilars wird berücksichtigt, indem rabattierte Original-Biologika nicht in Biosimilar-Quoten eingerechnet werden.
 
Anschließend referierte Dr. Holger Neye, welcher in der Pharmakotherapieberatung der Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein tätig ist. Seiner Meinung nach hängt die Steuerung der Arzneimittel kaum noch an Quoten, sondern vor allem an Festbeträgen und Rabattverträgen. Den Medikationskatalog sieht er als wenig relevant zur finanziellen Arzneimittel-Steuerung, jedoch für qualitative Aspekte weiterhin als bedeutsam an. 2023 gab es unter anderem folgende Änderungen in den Arzneimittelvereinbarungen: Der KBV-Medikationskatalog enthält nur noch eine Quote für Standard plus Reserve und es gibt eine teils quantitative Quote für Reserveantibiotika.
 
Als Referent der KV Bayerns war Dr. Peter Killian, Leiter Team Arzneimittel, mit dabei und stellte u. a. Grundsätze für die Verordnung für Ärzt*innen vor: Wann immer möglich, sollen Generika und Leitsubstanzen verordnet werden und bei der Verordnung von medizinisch gleichwertigen Alternativen soll auf bestehende Rabattverträge geachtet werden. Durch das „Punktesystem“ wirken sich auch Altoriginale mit Rabattvertrag und sogar patentgeschützte Originalpräparate mit Rabattvertrag positiv auf die Zielerreichung aus. Ärzt*innen sollen wie gewohnt auf das Setzen von „aut idem“ Kreuzen möglichst verzichten und bei Biologika-Verordnungen auf verfügbare Biosimilars achten.
 
Monica Sørum-Kleffmann, Leiterin Sachgebiet Verordnungsmanagement der Kassenärztliche Vereinigung Baden-Württemberg, zeigte nochmal, wie sehr die Einführung der RW-Systematik insgesamt zum Rückgang eingeleiteter und unbegründeter Prüfungen beigetragen hat. Ein Wermutstropfen in diesem Zusammenhang sei die Zunahme der Einzelfallprüfungen um 23% im Jahr 2022 im Vergleich zu 2020. Prüfgegenstände sind vor allem OLU-Anträge.
 
Zum Abschluss stellte Julia Jachmich, Beratende Apothekerin GB Verordnungsmanagement bei der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe unter anderem die Neuerungen für 2023 vor. So werden beispielsweise nun im Bereich der direkten Antikoagulantien rabattierte Nicht-Leitsubstanzprodukte vollständig bei der Zielerreichung berücksichtigt.
 
Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de
 

 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Januar 2023

 



 

Online Pharma FORUM „Update Clinical Trials Regulation“

 
Am 8. Dezember 2022 fand die letzte Online Pharma FORUM Sendung des Jahres 2022 zum Thema Update Clinical Trials Regulation mit Herrn PD Dr. Thomas Sudhop statt.
 
Herr Dr. Sudhop adressierte zu Beginn der Sendung das Prinzip der Antragstellung für klinische Prüfungen unter der neuen Clinical Trials Regulation (CTR), die seit dem 31. Januar 2022 aktiv ist.
 
Teil 1 des Antrags besteht u.a. aus Prüfplan, IMPD, IP, Label, GMP-Unterlagen und ist für alle Member States concerned (= MSC) gleich. Teil 2 deckt nationale Belange einzelner Mitgliedstaaten ab wie informed consent, Versicherung, Datenschutz, Schadensersatz u.v.m.
 
Für Teil 1 gibt es ein gemeinsames Assessment unter Koordinierung eines berichterstattenden Mitgliedsstaats (Reporting Member State, RMS), die Entscheidung ist dann für alle MSCs bindend. Die Bewertung findet hierbei in den meisten Mitgliedsstaaten gemeinsam von Ethikkommissionen und National Competent Authorities statt.
 
Teil 2 wird rein national bewertet, meist unter der Federführung der Ethikkommissionen, in Deutschland bewerten nur die Ethikkommissionen. Aktuell bewerten noch 50 Ethikkommissionen im alten Verfahren, für das Antragsverfahren gemäß CTR mussten sich die Ethikkommissionen neu registrieren. Derzeit sind etwas mehr als 30 Kommission aktiv registriert.
 
Die Antragstellung für Anträge unter der CTR läuft via CTIS, bestehend aus einem EU-Portal und einer EU-Datenbank. Voraussetzung hierfür ist zunächst die Registrierung in OMS (Organisation Management Service) der EMA. CTIS läuft im Moment noch nicht 100% stabil, die EMA ist aber dabei die Bugs bis Ende Januar 2023 zu beheben. Auch eine Erhöhung der Dateigröße, die hochgeladen werden kann, ist vorgesehen.
 
Zu den Timelines: Ab 31.1.2023 müssen alle neuen Clinical Trial Applications im CTIS System getätigt werden. Für laufende klinischen Prüfungen gibt es eine Transition Period bis zum 30. Januar 2025. Bis dahin müssen sie in das neue System überführt werden, sonst gilt die klinische Prüfung zu diesem Zeitpunkt als beendet.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleitung Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de







 

Online Medizinprodukte FORUM „Qualitätsdokumentation und Prozessvalidierung”


„Qualitätsdokumentation und Prozessvalidierung” - das war das Thema der Sendung des Online Medizinprodukte Forums vom 8. Dezember 2022. Christoph Kiesselbach, Partner der Schrack & Partner - Ingenieure, Naturwissenschaftler - Reutlingen, startete seinen Vortrag mit allgemeinen Begriffsdefinitionen: “Validierung” bedeutet, dass durch die Bereitstellung objektiver Nachweise die Erfüllung von Anforderungen für einen spezifischen, beabsichtigten Gebrauch oder eine spezifische, beabsichtigte Anwendung bestätigt werden. Als Faustregel gilt, dass es sich um eine Verifizierung handelt, wenn das Produkt oder der Prozess richtig sind, um eine Validierung, wenn es das richtige Produkt oder der richtige Prozess für diesen (bestimmten) Zweck ist.
Es gibt verschiedene Arten der Validierung. So unterscheidet man zwischen Entwicklungs- (Design-), Methoden-, Software- (Anwendung) und Prozessvalidierung. Unter einer Prozessvalidierung bei Medizinprodukten wird wiederum verstanden, dass dokumentierte Nachweise für einen Prozess ausgearbeitet werden, d dauerhaft ein Ergebnis oder Produkt nach vorgegebenen Anforderungen erzeugt (ZLG 3.9 B 18). Normative Grundlagen zur Prozessvalidierung beinhaltet die EN ISO 134585 (Validierung allgemein 7.5.6. und Sterilisationsprozesse und Sterilbarrieresysteme 7.5.7.) Gesetzlichen Grundlagen für die Notwendigkeit von Prozessvalidierungen bei Medizinprodukten, so der Experte Christoph Kiesselbach, finden sich wiederum in der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) generell in der Forderung einer sicheren und leistungsfähigen Auslegung und Herstellung von Produkten im Anhang I (GSPR). So versteht der Gesetzgeber eine sichere Herstellung auch als Teil der Risikominderung.
 
Information und Spezifikation zur Validierung der Herstellungsprozesse sind außerdem Teil der Technischen Dokumentation nach Anhang II. Der Umfang und die Tiefe der Darlegung sind aber noch unklar [3. b) “vollständige Informationen, …” später 6.2. “nur” Validierungsberichte], da bei der Umsetzung der MDR-Anforderungen noch Routine fehlt. Klärende MDCG-Dokumente liegen nicht vor, weshalb Herr Kiesselbach auf ein Team NB-Dokument zur Technischen Dokumentation verweist. Als nächstes diskutierte Christoph Kiesselbach die Einbindung der Prozessvalidierung in das Qualitätsmanagementsystem eines Medizinprodukteherstellers. So gilt als allgemeiner Grundsatz bei der Durchführung von Prozessvalidierungen: Mit zunehmendem Risiko des Medizinprodukts steigen in der Regel die Aufwendungen für Validierung (und Verifizierung). Zweitens gilt, dass je umfangreicher eine Validierung ist, desto geringer ist üblicherweise der Verifizierungsaufwand in der Routine.
 
Im Hauptteil des Vortrags wurden detaillierter die Durchführungen von Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OP) und Leistungsqualifizierung (PQ) besprochen. Alle drei Qualifizierungen sind Bestandteil einer Prozessvalidierung. Einen Sonderfall stellt die Designqualifizierung dar, wenn es sich um eine speziell gebaute Anlage handelt und die Anlagenspezifikationen gegenüber den Anforderungen aus Lasten-und Pflichtenheft mit Unterstützung des Anlagenbauers überprüft, sprich qualifiziert werden sollen. Am Ende des Vortrags ging der Experte Christoph Kiesselbach noch auf die Beispiele Sterilisation und Klasse I-Produkte ein.
 
Autorin:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-instsitut.de
 








 

KrankenkassenFORUM


Am 22. November 2022 fand zum 8. Mal das KrankenkassenFORUM mit Referent*innen der DAK-Gesundheit, der Techniker Krankenkasse, des BKK-Dachverbands, des AOK-Bundesverbands und der Bundesinnungskrankenkasse Gesundheit statt. Die Auswirkungen und mögliche Weiterentwicklung des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes standen dabei besonders im Fokus.

Zum Start der digitalen Tagung gab Marcel Fritz, Bereichsleiter Arzneimittel bei der DAK-Gesundheit einen Einblick in Herausforderungen in der Erstattung und Versorgung von Orphan Drugs. Herr Fritz erwähnte dabei gleich zu Beginn, dass er enttäuscht sei, dass das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz die Herausforderungen mit Orphans nicht gelöst habe. Seines Erachtens gibt es einige Möglichkeiten um das Problem hoher Preise trotz fehlender Evidenz (oder gar fehlendem Nutzen) zu Lasten der Solidargemeinschaft zu lösen. Er schlägt beispielsweise eine breitere internationale Datensammlungs- und Erhebungspflicht ab Beginn des europäischen Zulassungsprozess sowie im weiteren Produktlebenszyklus vor. Bei Einmaltherapien wäre seines Erachtens die Verhandlung von zwei Erstattungsbeträgen sinnvoll – einmal für die ersten 6 Monate und danach je nach Erfolg der Therapie. P4P-Verträge sieht Herr Fritz nur als Einzellösung, denn seiner Einschätzung nach ist die Definition von Performance-Kriterien schwierig und das Problem bzgl. der Transparenz/Unsicherheit auf Patienten-/Arztseite würde damit nicht gelöst. Das BAS-Gutachten zu P4P-Verträgen sei keine Empfehlung, sondern eine Klarstellung für die rechtskonforme Gestaltung.

In Anschluss an Herrn Fritz stellte Dr. Barthold Deiters, Leiter Arzneimittel der GWQ ServicePlus AG, das Health Data Lab der GWQ vor welches 2022 gegründet wurde. Mithilfe anonymisierter Daten von rund 5 Millionen Versicherten werden hierbei Analysen im Hinblick auf die Überwachung der Wirtschaftlichkeit der Leistungserbringung durchgeführt. Fragestellungen für Analysen können durch die GWQ, die Krankenkassen und Dritte vorgeschlagen werden. D.h. auch von pharmazeutischen Unternehmen können Analyseanfragen gestellt werden – diese durchlaufen sodann regelhaft mehrere Prüfschritte. Zentral zur Durchführung von Fragestellungen ist natürlich die Frage danach ob ein Kassennutzen gegeben ist.

Nachfolgend an Herrn Dr. Deiters stellte Achim Beißel, Bereichsleiter Stationäre Versorgung der BIG direkt gesund, mögliche Einsparungen der GKV im Rahmen von Krankenhausbehandlungen vor. Eine interessante Information gab er in diesem Rahmen zu den MD Prüfquoten ab 2022. Wenn der Anteil „unbeanstandeter Rechnungen“ eines Krankenhauses gleich oder weniger als 60% beträgt, sind keine Sanktionen vorgesehen.  Eine Ausnahme ist nur bei einem „begründeten Verdacht einer systematisch überhöhten Abrechnung“ möglich, welcher laut Beißel im Regelfall selten nachgewiesen werden kann.  Ein so eindeutiges Beispiel wie in Hannover bei dem ein Krankenhaus angeblich 800 Corona-Test innerhalb von 20 Tagen am selben Patienten durchgeführt hat, gäbe es recht selten. Herr Beißel rechnet in der Amtszeit von Lauterbach noch mit einigen Neuerungen in der Krankenhausfinanzierung, wie zum Beispiel mit sogenannten „Tagesbehandlungen“.

Der Nachmittag startete mit einer Diskussionsrunde zur Krankenkassenfinanzierung zwischen Anne-Kathrin Klemm, Vorständin und Leiterin der Abteilung Politik und Kommunikation des BKK Dachverband e.V und Sabine Jablonka, Abteilungsleiterin des AOK-Bundesverbands. Im Zentrum der Diskussion standen arzneimittelsteuerungsrelevante Punkte des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes. Beide Referent*innen waren sich einig, dass das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz nicht zu einer langfristigen Stabilisierung der Kassenhaushalte beitragen wird. Laut Frau Klemm müsse natürlich jeder Leistungsbereich seinen Beitrag zur Einsparung leisten aber eine strukturierte Anpassung sei mit dem Gesetz verfehlt worden. Das primäre Ziel war die Abschwächung der Preisdynamik und die partielle Anpassung der Arzneimittelbewertung. Eine Nachjustierung des Gesetzes werde sicherlich noch erfolgen. Zu besonders intensiven Diskussionen führte die „Orphan-Privilegierung“. Laut Frau Jablonka sei diese lediglich im Rahmen des Zulassungsprozesses sinnvoll, aber weniger bei der Preisbildung. Patient*innen hätten immer das Recht Informationen über den Nutzen einer Therapie zu erhalten – ungeachtet ob es nun Alternativen gibt oder nicht. Auch ein geringer Zusatznutzen sei natürlich „etwas wert“ – es stelle sich jedoch die Frage nach einem angemessenen Preis.

Frau Jablonka merkte im Zusammenhang der Einsparungen in der GKV an, dass sie es schade findet wie viel Potential im Rahmen von Biosimilars bereits verschenkt wurde.

Zu guter Letzt wurde im Rahmen der Diskussionsrunde noch ein ganz anderes Thema adressiert – Nämlich steigende Energiekosten im Generika-Sektor und inwiefern diese in laufenden Rabattverträgen und bei neuen Ausschreibungen abgebildet werden.  Laut Frau Klemm wurden seitens von Partnern von Rabattverträgen der BKK bisher keine Nachjustierungen thematisiert. Bei zukünftigen Ausschreibungen wird sich zeigen ob steigende Energiekosten eingepreist werden müssen oder ob sich die Thematik ohnehin wieder „beruhigt“.

Zum Abschluss der Fachtagung hielt Tim Steimle, Leiter des Fachbereichs Arzneimittel der Techniker Krankenkasse, einen Beitrag zu „Zusammenarbeit von Krankenkassen und pU bei Patient Support Programmen“. Als Beispiel nennt er unter anderem „DermaOne“ welches eine neue Basis für die digitale Versorgung bietet. Herr Steimle empfiehlt die Zusammenarbeit vor allem bei Arzneimitteln, die bereits in einer Wettbewerbssituation sind.
 
Autorin:
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de









 

Online Pharma FORUM „Regulatory Tracking”

 
Am 17. November war das Thema „Regulatory Tracking” auf der Agenda des Online Pharma FORUMs. Christine Hirt (Management Consultant bei MAIN5) war live zugeschaltet, um detaillierte Hinweise zur Nutzung von RIM-Systemen und Tipps zur Vendor-Selektion geben.
 
Im ersten Teil der Sendung wurden die Details strukturierter Daten adressiert sowie die Nutzung von Excel-Datenbanken im Vergleich zu RIM-Systemen besprochen. Durch die IDMP-Notwendigkeiten steigt der Druck in vielen Firmen, in RIM-Systeme zu investieren. Dabei ist laut Christine Hirt häufig die Frage des Umfangs sehr relevant. Möglich ist z. B. ein Einstieg anhand der Iteration 1-Kriterien von IDMP – doch das muss direkt zu Projektbeginn festgelegt werden.
 
Im zweiten Teil der Sendung ging Frau Hirt auf den Vendor-Selektionsprozess vom ersten Screening bis zum Vertragsschluss ein und adressierte dabei auch die Verantwortlichkeiten auf Käuferseite im Auswahlprozess. Häufig gibt es im Prozess dann Probleme, wenn internes Experten-Know-how aus Fachbereichen nötig wird, diese aber kapazitätsmäßig nicht eingeplant wurden. Insgesamt kann ein solcher Auswahlprozess bis zur Implementierung 2-3 Jahre dauern und erfordert ein umfassendes Projektmanagement.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de








 

Pharma Trends-Konferenz


Am 7. und 8. November 2022 fand die diesjährige Pharma Trends-Konferenz in Berlin und online statt. Eines der vorherrschenden Themen war das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz, das gerade den Bundesrat passiert hat.

Thomas Müller, Abteilungsleiter im Bundesministerium für Gesundheit, erläuterte die arzneimittelrelevanten Themen des Gesetzes. Ziel der AMNOG-Änderungen im Gesetz ist eine bessere Differenzierung in den Nutzenkategorien, die zu einer besseren Differenzierung in den Preisen führen soll. Ein Ziel, das auch Dr. Antje Haas, GKV-Spitzenverband, vertrat. Ein kontrovers diskutiertes Thema waren Arzneimittel ohne Zusatznutzen. Diese werden künftig einen Erstattungsbetrag von mindestens 10% unterhalb der patentgeschützten zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT) haben. Diese Arzneimittel seien dann ob ihrer Wirtschaftlichkeit besonders attraktiv in der Anwendung, so die Annahme.

Im Verlauf des ersten Tages wurden noch weitere GKV-Finanzstabilisierungsgesetz (FinStG)-Themen, aber auch sonstige GKV-Reform-Ansätze besprochen. Dr. Helmut Weinhart, stellvertretender Vorstandsvorsitzender des Spitzenverband Fachärzte Deutschlands, plädiert für ein Modell der Sektorenverbindenden Versorgung. Die Vergütung hier muss ein lernendes System sein, so seine Meinung. Tom Ackermann, Vorsitzender des Vorstands der AOK Nordwest wurde hier ganz deutlich: 'Das FinStG bietet keine nachhaltige Finanzierung - weitere Maßnahmen zur Sicherung der Leistungsfähigkeit der GKV sind erforderlich'.

Das Thema des Kombinationsabschlags im GKV-FinStG wurde an beiden Tagen heftig diskutiert. Das startete bereits im ersten Beitrag von Dr. Ulrich Granzer, Granzer Regulatory Consulting & Services mit der Frage, was als Kombination gilt. Dr. Antje Behring, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), machte hier deutlich, dass nur die Fachinformation als Basis gelten kann, Leitlinien wird der G-BA hier nicht heranziehen. Sowohl Dr. Antje Haas als auch Prof. Josef Hecken standen der Neuregelung insgesamt skeptisch gegenüber.

Dr. Alexander Natz, EUCOPE, thematisierte an Tag 2 die in Kürze erwarteten Neuregelungen auf EU-Ebene. Er erwartet z.B. durch die Pharmaceutical Legislation (Draft für Q1 23 avisiert) deutliche Einschnitte bei den Schutzrechten. Bei Orphan Drugs sind auch drastische Kürzungen in der Marktexklusivität möglich. Hier wird es künftig stark darauf ankommen, auf EU-Ebene bereits einen „high unmet medical need“ zu demonstrieren.

Prof. Josef Hecken, G-BA, ging am 2. Tag auf den Stand der EU-Health Technology Assessment (HTA)-Vorbereitungen ein. In Q4 2022 hat die Arbeit der Untergruppe der Koordinierungsgruppe zu 'Ausarbeitung des gemeinsamen prozeduralen und methodischen Rahmens' gestartet. Das Methodenpapier wird sehr erwartet, scheint aber noch nicht in greifbarer Nähe zu sein. Wenn 2025 EU-HTA mit den ersten Produkten im Bereich der Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) und der Onkologie startet, wird es für die Industrie herausfordernd werden, einen der wenigen Beratungsslots zu erhalten. Prof. Josef Hecken schätzte die Kapazität auf 5-6 Beratungen pro Jahr ein.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 
 






 

Online Medizinprodukte FORUM 'Stoffliche Medizinprodukte gemäß MDR'


Stoffliche Medizinprodukte gemäß MDR (Verordnung (EU) 2017/745), das war das Thema der Sendung des Online Medizinprodukte Forums vom 26. Oktober 2022.

Mit Frau Dr. Angela Graf, Rechtsanwältin der Kanzlei Lücker Medizinprodukte-Recht, Essen, konnten wir eine ausgesprochene Expertin für diese Sendung gewinnen. So wurde 2017 die Masterarbeit von Frau Dr. Graf, die sie im Rahmen ihres Studiums Health and Medical Management zu diesem Thema erstellte, mit einem „Wissenschaftspreis Medizinprodukterecht“ ausgezeichnet.

Die Referentin leitete ihren Vortrag mit der Definition eines Medizinprodukts gemäß Verordnung (EU) 2017/745 (Medical Device Regulation = MDR) ein. So lässt sich ein Medizinprodukt u. a. anhand der Hauptwirkweise von Arzneimitteln abgrenzen, die nicht pharmakologisch, immunologisch oder metabolisch ist. Im Grunde genommen also der altbekannte Wortlaut. Der deutsche Begriff „Arzneimittelnahes Medizinprodukt“ ist etwas irreführend, da er das „Stoffliche Medizinprodukte“ inhaltlich zu nah an das Arzneimittel bringt, was in Hinblick auf die Wirkweise ja gerade nicht der Fall ist. Klarer ist daher die  auch an die englische Bezeichnung angelehnte Bezeichnung des „Stofflichen Medizinprodukts“ („substance based medical device“)

Frau Dr. Grafs weiteres Referat gliederte sich im Wesentlichen in zwei Hauptteile, wobei sie erst auf die Klassifizierung von stofflichen Medizinprodukten einging und danach auf deren Abgrenzung.
Mit der MDR haben drei völlig neue Klassifizierungsregeln Einzug gehalten, darunter auch die Regel 21 für stoffliche Medizinprodukte. Aus dieser Regel leiten sich auch die viel diskutierten Höherklassifizierungen stofflicher Medizinprodukte ab: Bisher oft in der Risikoklasse I anzutreffende stoffliche Medizinprodukte sind nun mindestens Klasse II a oder eben höher. In diesem Kontext empfiehlt sich ein Blick in den Leitfaden der MDCG 2021-24 „Guidance on classification of medical devices“ zu werfen, der weitere Produktbeispiele aufzeigt, ohne dass diese zwingend auf den konkreten Einzelfall passen müssen. Eine Orientierung ist aber immerhin möglich.

Vor allem im zweiten Hauptteil zur Abgrenzung von stofflichen Medizinprodukten zitierte die Expertin aus einem zweiten Papier – MDCG 2022-5 „Guidance on borderline between medical devices and medicinal products …“ -  und verglich dieses mit dem Vorgänger-Dokument MedDev 2.1/3 Rev. 3 (2009): Durch die wohl als Ausweitung der Definition zu wertenden Änderungen der Begriffe „metabolische“ und „pharmakologische“ Wirkweise prognostizierte die Rechtsanwältin weitere Probleme und Streitfälle. Eine wegweisende Entscheidung in Hinblick auf die Definition des Begriffs „pharmakologisch“ durch den EuGH, der durch das Bundesverwaltungsgericht verschiedenen Interpretationsfragen vorgelegt bekommen hat (BVerwG 3 C 9.20 vom 20.05.2021) könnte diesbezüglich mehr Klarheit geschaffen werden.

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de





 

Online Pharma und Medizinprodukte Forum „Kombinationsprodukte unter der MDR“


Am 26. Oktober drehte sich eine zweite Sendung im Rahmen  des Online Pharma und Medizinprodukte Forums um „Kombinationsprodukte unter der MDR“. Beat U. Steffen, Gründer und CEO des Beratungsunternehmens confinis AG in Bern war dazu als Experte eingeladen.

Aus unserem Alltag sind zahlreiche Beispiele für Kombinationsprodukte bekannt, dennoch lässt sich im europäischen Medizinprodukterecht keine Definition für diese finden. Ganz anders verhält es sich im US amerikanischen Regulierungsraum. Die FDA definiert gemäß 21 CFR 3.2e drei Arten von möglichen Kombinationsprodukten: „single entity“, „packaged together in a single package“ und „cross-referenced“.

Nur Artikel 117 der EU-Verordnung über Medizinprodukte 2017/745 (medical device regulation/MDR) referenziert im Kontext von Kombinationsprodukten auf die europäische Arzneimittelrichtlinie 2001/83/EG. Diese gilt aber nur für Drug-Device-Kombinationen (DDC) bzw. Arzneimittel, die im europäischen Regelungsraum als solche auch angesehen werden (z.B. Patch-Pflaster mit Wirkstoff). Generell gilt, dass die primäre Wirkungsweise (primary mode of action/PMOA) des Produkts vorgibt, wie es reguliert wird. Das zentrale Konzept ist, dass eine Kombination aus Medikament und Gerät bzw. Produkt entweder durch die Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte oder die Directive 2001/83 abgebildet wird. Daher kann ein Produkt niemals gleichzeitig ein Arzneimittel und ein Medizinprodukt sein!

Jedes Produkt, das beim Inverkehrbringen oder bei der Inbetriebnahme als integralen Bestandteil einen Stoff enthält, der für sich allein genommen als Arzneimittel im Sinne von Artikel 1 Nummer 2 der Richtlinie 2001/83/EG gelten würde, auch wenn es sich um ein Arzneimittel aus menschlichem Blut oder Blutplasma im Sinne von Artikel 1 Nummer 10 der genannten Richtlinie handelt, dem im Rahmen des Produkts eine unterstützende Funktion zukommt, wird auf der Basis der MDR bewertet und zugelassen. Gemäß Annex VIII, Regel 14 wird dieses Kombinationsprodukt zu einem Medizinprodukte der Risikoklasse III und folgt folgendem Zulassungsweg:
  1. Bewertung der Produktauslegung und -herstellung durch eine Benannte Stelle
  2. Benannte Stelle bewertet den Nutzen des Arzneimittels als Teil des Medizinprodukts
  3. Benannte Stelle holt bei einer für das Arzneimittel zuständigen Behörde (im Rahmen eines Konsultationsverfahrens) ein wissenschaftliches Gutachten über die Qualität und Sicherheit des Stoffes ein (einschließlich des klinischen Nutzen-/Risikoprofils)
  4. Benannte Stelle stellt die EG-Bescheinigung nicht aus, wenn das wissenschaftliche Gutachten ungünstig ausfällt. Die endgültige Entscheidung liegt bei der betreffenden zuständigen Behörde oder bei der EMA.
Ein Produktbeispiel für eine solche Konformitätsbewertung könnte Knochenzement sein. Die Wahl der zuständigen Behörde liegt im Ermessen des Herstellers.

Eine Konsultation für Hilfsstoffe im Rahmen der MDR für Produkte, die der Konsultation im Rahmen der MDD oder AIMDD unterzogen wurden, ist oft erforderlich (nicht wenn keine Änderungen an dem Produkt, dem Hilfsstoff und seinem Herstellungsverfahren). Aufgrund der neuen Anforderungen durch die MDR kann es zu Änderungen in der Dokumentation des Produkts kommen (z. B. klinische Bewertung). Die EMA-Konsultation für Hilfsstoffe im Rahmen der MDR, für die bereits eine Konsultation im Rahmen der MDD/AIMDD stattgefunden hat, sieht vier verschiedene Arten von Änderungsverfahren vor, die von 30 Tagen bis zu 210 Tagen reichen (siehe auch MDCG 2020-12 Guidance on transitional provisions for consultation procedure).

Gemäß Artikel 1 (9) unterliegt jedes Produkt, das zur Verabreichung eines Arzneimittels im Sinne von Artikel 1 Nummer 2 der Richtlinie 2001/83/EG bestimmt ist, der MDR, unbeschadet der Bestimmungen der genannten Richtlinie und der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in Bezug auf das Arzneimittel.

ABER: Werden das Gerät, das zur Verabreichung eines Arzneimittels bestimmt ist, und das Arzneimittel so in Verkehr gebracht, dass sie ein
  1. ein einziges integriertes Produkt bilden,
  2. das ausschließlich zur Verwendung in der gegebenen Kombination bestimmt und nicht wiederverwendbar ist,
so gilt für dieses einzige integrale Produkt die Richtlinie 2001/83/EG oder die Verordnung (EG) Nr. 726/2004, je nach Anwendbarkeit: D.h. Produkte, die für die Verabreichung von Arzneimitteln bestimmt sind, werden entweder als Medizinprodukte (mit CE-Kennzeichnung) oder als Arzneimittel (ohne CE-Kennzeichnung) geregelt.

Für Kombinationsprodukte (Single Integral), deren Hauptwirkweise die des Arzneimittels ist (also Medizinprodukteanteil ohne CE), muss eine Stellungnahme zur Konformität des Medizinproduktteils mit den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs/Annex I MDR)bei einer Benannten Stelle (Notified Body Opinion = NBOp) eingeholt werden (ACHTUNG: Kein CE-Zertifikat!). Wichtiges regulatorisches Dokument ist hierzu die Guideline on quality documentation for medicinal products when used with a medical device vom 22. Juli 2021. Für Kombinationsprodukte/Single Integral mit Hauptwirkung als Arzneimittel und Medizinprodukt der Risikoklasse I ist eine Stellungnahme durch eine Benannten Stelle nicht erforderlich.

Abschließend gab Herr Steffen noch einen Überblick zu den ungeklärten Fragen bzgl. Kombinationsprodukten:
  • Das Team-NB, ein Zusammenschluss von Benannten Stellen, arbeitet derzeit an einem Positionspapier zu harmonisierten NBOp-Dossieranforderungen und ein „Report Template“.
  • Müssen Designänderungen und damit verbundene Anforderungen des Medizinprodukteanteils bei single-entity-Kombinationsprodukten gemeldet werden? Und wenn ja, an wen?
  • Was ist eine 'wesentliche Änderung'? Anforderungen, die für Medizinprodukte gelten, sind möglicherweise nicht (vollständig) auf kombinierte Produkte anwendbar!
  • Angleichung der Leitlinien zwischen der EMA (bzw. den zuständigen nationalen Behörden) und Benannten Stellen (Vermeidung doppelter Prüfungen
  • Zeitplan: Wann muss die NBOp bei der EMA eingereicht werden?

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Oktober 2022

Summary des Online-Seminars „Market Access ATMP/Gentherapeutika“
Veranstaltungsnachlese zum 18. Augsburger Forum für Medizinprodukterecht
Summary: Online PharmaFORUM „Update-Variations“
Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics „Regulatory support in pharmaceutical development - exchange with regulators from Bench to Bedside“
Summary: Finanzielle Stabilisierung der GKV – Arzneimittelpreise im Fokus

Summary des Online Pharma FORUMs „Schnittstelle Regulatory Affairs & HTA“
Summary des Online Medizinprodukte FORUMs „Update zu Post-market Surveillance von Medizinprodukten“
Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Lifecycle considerations for analytical methods“

 




 

 

Summary des Online-Seminars „Market Access ATMP/Gentherapeutika“

 
Am 26. September 2021 fand das Online-Seminar „Market Access ATMP/Gentherapeutika“ mit Dr. Antje Haas (GKV-Spitzenverband), Prof. Dr. Stefan Huster (Ruhr-Universität Bochum), Dr. Alexander Natz (Novacos Rechtsanwälte), Prof. Dr. Helmut Ostermann (Universitätsklinik Heidelberg), Benedikt Zanders (Orchard Therapeutics) und Tim Steimle (Techniker Krankenkasse) statt.

Artikel I: Germany-wide outcomes-based pricing comes up against unresolved data linkage, not willingness – umbrella payer group
von Hélène Mauduit, Redakteurin, APM Health Europe, Berlin

„BERLIN, 27 Sep (APM) - The possibility to conclude Germany-wide outcomes-based pricing agreement comes up against an unresolved data linkage issue, but not a willingness to do topic, we have been addressing technical prerequisites for years' but no one has found this 'interesting enough' to make the necessary changes, said the head of medicines at GKV-SV Antje Haas at Forum Institut für Management's online conference 'Market access ATMPs' on Monday. […].“


hm/nh
helene.mauduit@apmnews.com

Artikel II: No risk of price renegotiation 'flood' following AMNOG changes, says Germany's umbrella payer group
von Hélène Mauduit, Redakteurin, APM Health Europe, Berlin

„BERLIN, 27 Sep (APM) - The special right to terminate current price agreements included in the bill reforming the AMNOG pricing scheme will not lead to a 'renegotiation flood', but rather targeted procedures, according to Germany's umbrella payer group GKV-Spitzenverband (GKV-SV).
The bill to stabilise the SHI finances (GKV-FinStG) must include a special right to terminate current price agreements in order to apply new pricing rules but GKV-SV 'will calmly look at it and consider what to prioritise', said the head of medicines at GKV-SV Antje Haas at Forum Institut für Management's online conference 'Market Access ATMPs' on Monday. […].“
 
Artikel III: Germany's umbrella payer group suggests quicker AMNOG price implementation in hospital sector von Hélène Mauduit, Redakteurin, APM Health Europe, Berlin
 
„BERLIN, 28 Sep (APM) – Germany's umbrella payer group GKV-Spitzenverband has suggested a quicker turnaround of prices negotiated in the AMNOG procedure in the hospital sector for individual payers, to be added in the bill to stabilise the statutory health insurance (SHI) finances (GKV-FinStG).
The provision is aimed at suppressing overcharges for payers due to the existing time lag for implementing the price negotiated in the outpatient sector - via the AMNOG procedure - in the inpatient sector, GKV-SV said in its position paper to the bill. […].“
 
Artikel IV: Drug arbitration procedures in Germany on upward trend – body chair von Hélène Mauduit, Redakteurin, APM Health Europe, Berlin
 
„BERLIN, 29 Sep (APM) - Arbitration procedures on drug pricing are in a 'clear upward trend', partly due to a tighter economic environment, according to the head of the arbitration body.
'We have had 53 applications [since July 2019], 15 in 2020, 18 in 2021 and, with a clear upward trend, 20 applications by August of this year,' said healthcare jurist professor Stefan Huster at the Forum Institut für Management's online conference 'Market access ATMPs' on Monday. […].“
 
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Ansprechpartnerin
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
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Veranstaltungsnachlese zum 18. Augsburger Forum für Medizinprodukterecht
Über den Tellerrand geschaut!

Prädikat: wertvoll! Mit anderen Worten kann man gar nicht das Augsburger Forum für Medizinprodukterecht beschreiben, das Herr Prof. Dr. Ulrich M. Gassner am 22. September zum 18. Mal organisierte. In den Räumlichkeiten der juristischen Fakultät der Universität trafen sich vor allem Juristen, aber auch interessierte Zuhörer verschiedener Medizinprodukte- und Arzneimittel-Hersteller, um am Forum teilzunehmen.
Neun Vorträge, sehr gut und abwechslungsreich zu aktuellen Medizinprodukterechtsthemen vorgetragen, ließen den Tag wie im Flug vergehen. Das Auditorium beteiligte sich rege mit Fragen und Diskussionen, wodurch es dem Veranstalter mit fortschreitender Zeit und trotz „Allgäuer Kuhschelle“ schwer fiel, den gesetzten Zeitrahmen einzuhalten. Es wäre aber schade gewesen, auf die interessanten Fragen nach den Vorträgen zu verzichten. So z. B. nach dem Vortrag von Frau Dr. Kirsten Plaßmann, PlassmannLEGAL, Stuttgart, die zur „Werbung mit Wirkaussagen für Medizinprodukte – Aktuelle Rechtsprechung zum Irreführungsverbot des Art. 7 a MP-VO“ referierte.

Frau Dr. Plaßmann diskutierte darin jüngste Rechtsprechungen wie z. B. das Urteil vom 21. April 2022 des OLG Hamm (4-U39/22 EV-Verfahren), worin das sog. 'Strengeprinzip“ (§ 3 HWG) zum Schutz der Verbraucher nicht nur bei gesundheitsbezogener Werbung für Arzneimittel zur Anwendung kommt, sondern auch, wenn Medizinprodukte, welche nur physikalisch wirken und nicht vom Körper resorbiert werden (hier: eine Wundauflage zur Aufnahme und Bindung von Wundexsudat), mit heilenden Wirkungen beworben werden (im Anschluss an OLG Frankfurt, Urteil vom 02.12.2021 – 6 U 121/20, GRUR 2022, 581 – Heilerde zur Entgiftung). Obwohl mit dem Art. 7 MP-VO eine übergeordnete Rechtsnorm existiert, hält Frau Dr. Plaßmann es dogmatisch für nicht unproblematisch, hier auf das Strengeprinzip zu verweisen bzw. Studienergebnisse zu fordern, die aus einer nach Goldstandard durchgeführten klinischen Studie stammen und so die Wirkaussage belegen.

Auch die Ausführungen von Herrn Dr. Roland Wiring, CMS Hasche Sigle, Hamburg, zur „Vermarktung von Bestandsprodukten unter der MP-VO: Was tun angesichts ablaufender Zertifikate und Übergangsfristen“ folgte eine lebhafte Diskussion, weil viele der Zuhörer ähnliche Fälle wie dem von Herrn Dr. Wiring geschilderten Fallbeispiel in ihrer Rechtspraxis begegnen. Die vorgestellten Lösungsoptionen wie z. B. eine Tolerierungsverfügung nach Art. 97 MP-VO zeigen nur kurzfristige Möglichkeiten zum weiteren Inverkehrbringen von Medizinprodukte ohne erneuerter Konformitätsbescheinigung. Ein Zuspitzen der Problematik scheint unausweichlich, dazu sind viele (rechtliche) Fragen  in diesem Kontext offen und es ist fraglich, ob der Gesetzgeber hier zeitnah Abhilfe schafft.
Nicht unerwähnt an dieser Stelle sollen natürlich auch folgende Vorträge bleiben:

  • Herr Dr. Stefan Mayr, LL.M. und Frau Nicole Saurin von Hogan Lovells, München diskutierten in „Aktuelle Fragen zum Produkthaftungsrecht“ die zukünftige Reform des Produkthaftungsrechts auf europäischer Ebene, die Medizinproduktehersteller auch betreffen wird und wo eine Entscheidung noch im 3. Quartal diesen Jahres erwartet wird (Stichwort: Umkehr der Beweislastverteilung).
  • Herr Dr. Christoph Göttschkes, Kanzlei Lücker MP-Recht, Essen: „Pflichtenübernahme nach Art. 16 MP-VO und Vereinzelung von Medizinprodukten: Wenn Händler in die Rolle eines Herstellers rutschen, verlangt die MP-VO, dass der Händler ein Qualitätsmanagementsystem hat, was darüber hinaus durch eine Benannte Stelle zertifiziert wird. Das Problem ist, dass es aktuell kaum Benannte Stellen gibt, die eine Zertifizierung von Händler-QMS in ihrem Scope haben.
  • Herr Dr. Mathias Klümper, Lützeler | Klümper, Hamburg, referierte über „Das neue Schuldrecht und seine Auswirkungen auf Medizinproduktehersteller und deren Lieferbeziehungen“. Die letzte Änderung der großen Schuldrechtsreform ist am 1. Juli 2022 in Kraft getreten, darin muss einem Verbraucher gemäß § 312k BGB die Möglichkeit gegeben werden, einen im elektronischen Geschäftsverkehr mit einem Unternehmer abgeschlossen Vertrag über entgeltliche Leistungen, per Kündigungs-Button auf der Website zu kündigen (B2C). Ähnlich den Vorschriften über Käufe durch einen Verbraucher gibt es nun auch einen „Unternehmerregress“ bei Verträgen über digitale Produkte (B2B bzw. Unternehmerverträge §§ 327t, 327u BGB). Das ist vor allem interessant für Hersteller digitaler Medizinprodukte (Medical Apps, DiGA).
  • Frau Maria Heil, M.C.L., NOVACOS Rechtsanwälte Partnerschaft mbB, Düsseldorf: „Der Europäische Gesundheitsdatenraum – Auswirkungen auf die Medizinprodukteindustrie“. Der Europäische Gesundheitsdatenraum (European Health Data Space, kurz EHDS) ist eine Initiative innerhalb der EU. Ziel ist es, die nationalen Gesundheitssysteme durch den sicheren und effizienten Austausch von Gesundheitsdaten stärker miteinander zu verknüpfen. Der Zusammenschluss national erhobener Gesundheitsdaten soll die Versorgung, die Forschung und die Infrastruktur der einzelnen Gesundheitssysteme insgesamt verbessern. Probleme sah Frau Heil u. a. in der Interoperabilität zwischen nationalen Systemen (ePA) und EU-Ebene. Die EU-Kommission hat am 3. Mai 2022 einen Vorschlag zum Health Data Space/EHDS gemacht, wobei viele Institutionen und Mitgliedsländer das Vorhaben kritisch sehen.
  • Frau Anna-Shari Melin und Frau Dr. Franziska Huber, Sidley Austin, München, die beiden wegen einer Covid-Erkrankung online zur Fachtagung hinzu geschalten wurden, stellten ihre „Hot Topics Medical Devices – In-house-Perspektive und Benchmarking“ vor: Das Inverkehrbringen/POTM von Medizinprodukten vor allem in der Schweiz, was Drittland zum europäischen Wirtschaftsraum ist. Die Fragestellung, wann eine Medical App in Verkehr gebracht ist, also mit Upload in einem entsprechenden Store oder erst nach Download durch einen Anwender. Das dritte Hot Topic drehte sich um Bevollmächtigte gem. Art. 15 MP-VO und mit dieser Funktion auftretende Probleme in der Praxis (z. B. Versicherungsschutz, Vertragsfristen, unklare Rollenverteilung).
  • Frau Dr. Constanze Püschel, D+B Rechtsanwälte, Berlin: „Praktische Gestaltung der Besonderen Versorgung nach § 140a Abs. 4a SGB V für Hersteller digitaler Medizinprodukte“. Frau Dr. Püschel sah einen vielfältigen Gestaltungsspielraum bei selektiven Versorgungskonzepten bzw. Vertragsgestaltung und empfahl mit umfangreich ausgearbeitetem Konzept direkt an die Kostenträger heranzutreten und nicht das Bundesamt für soziale Sicherung (BAS) mit zu involvieren.
  • Frau Irina Rebin, Taylor Wessing, München: „Leistungsstudien mit In-vitro-Diagnostika – regulatorische Anforderungen unter der IVD-VO“. Frau Rebin erläuterte kurz die Verordnung (EU) 2017/746, die unter den Vortragenden als einzige In-vitro-Diagnostika thematisierte. Hauptfokus waren die „Spielregeln“ für Leistungsstudien mit In-vitro-Diagnostika vor und nach CE-Kennzeichnung und das spannende Thema der therapiebegleitenden Diagnostika (CDx). Vielen Prüfärzten, so Frau Rebin, sei nicht bekannt, dass sie, selbst wenn sie Studien mit Restproben durchführen, verpflichtet sind, eine standesrechtliche Beratung einzuholen.

Ganz herzlichen Dank für diesen spannenden Tag gilt Herrn Prof. Gassner und seine Mitarbeiterinnen. Leider kündigte der Experte für Medizinprodukterecht an, in die Anwaltschaft zu gehen, wobei der Lehrstuhl für die Forschungsstelle für Medizinprodukterecht (FMPR) aufgrund aktuell ungeklärter Nachfolge erst einmal unbesetzt bleiben wird. Ob und in welcher Form zukünftig das Augsburger Forum fortgesetzt wird, ist leider aktuell unklar.

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de






 

Summary: Online PharmaFORUM „Update-Variations“

 
Am 21. September 2022 fand das Online PharmaFORUM zum Thema „Update Variations“ statt. Referentin war Anne Engelhard, die mit vielen Fallbeispielen aus ihrer Validierungspraxis berichtete.
Doch zunächst adressierte sie Neuerungen im eAF im Bereich der Kombinationsprodukte. Sie hob noch einmal die Wichtigkeit hervor, stets die neueste eAF-Version zu nutzen, da hieran bereits die Validierung scheitern kann.
In den Fallstudien ging es dann meist um mögliche Klassifizierungen von Variations. Ein wichtiger Punkt war hier stets ein vollständiger und aussagekräftiger Scope, mit dem die beantragte Änderung nachvollziehbar beschrieben wird. Das bedeutet bei Typ z-Variation („unforeseen“) auch die Erläuterung, warum eine Einstufung als Typ IB in Abgrenzung zu einer Typ II-Klassifizierung an dieser Stelle zutreffend sein sollte.
Ein spannendes Thema war auch der Grenzbereich redaktioneller Änderungen – was eine Teilnehmer*in mit einer Frage zu einem falschen Spezifikationswert adressierte. Genauer ging es darum, ob ein Spezifikationswert redaktionell geändert werden kann, wenn der Wert aus einer anderen Wirkstärke aus Versehen eingesetzt wurde. Das bejahte Frau Engelhard, wenn es über einen Nachweis, dass die korrekten Daten (an anderer Stelle im Dossier) bereits hinterlegt und genehmigt waren, klar als Tippfehler belegt werden kann.
Abschließend gab Frau Engelhard einige Hinweise, mit welchen Maßnahmen Startverzögerungen aufgrund von Validierungsbeanstandungen vermieden werden können.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de






 

Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics „Regulatory support in pharmaceutical development - exchange with regulators from Bench to Bedside“

 
Am 15. September 2022 fand der PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Regulatory support in pharmaceutical development - exchange with regulators from Bench to Bedside“ mit Bettina Ziegele, Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Langen statt.
 
Bettina Ziegele startete mit einer Einführung zu biologischen Arzneimitteln und den grundlegenden gesetzlichen Rahmenbedingungen zusammen mit einem Überblick über die Merkmale, die auf dem Weg der Arzneimittelentwicklung als Wegweiser für die regulatorische Unterstützung herangezogen werden können.
 
Daran schloss sich ein Überblick über die Arzneimittel in Zuständigkeit des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) an, bevor sie mit einem Überblick über Beratungsmöglichkeiten entlang der Arzneimittelentwicklung im Allgemeinen und den Beratungsangeboten des PEI im Besonderen zum Schwerpunktthema des Vortrags überleitete: die Darstellung der verschiedenen Möglichkeiten der regulatorischen Unterstützung für Antragsteller auf nationaler und europäischer Ebene:
 
Auf nationaler Ebene erstreckt sich das Angebot des PEI von dem frühen gebührenfreien Beratungsformat des Pre-Advice, der gleich bei den ersten Schritten einer neuen Entwicklung eine informelle allgemeine regulatorische Orientierung bietet, über den klassischen gebührenpflichtigen Scientific Advice, der produktspezifische regulatorische Informationen zu verschiedenen Stadien im Laufe der Arzneimittelentwicklung vermittelt und auch stufenweise parallel zur Entwicklung beantragt werden kann. Daneben bietet das PEI ebenfalls Beratungen mit Einbindung der Expertise des G-BA für eine erste Einschätzung unter Berücksichtigung von Aspekten der (Zusatz-)Nutzenbewertung an. Das Angebot wird abgerundet durch Portfolio-Meetings zur Vorstellung von Arzneimittelentwicklungen der Antragsteller. Ein kurzer Überblick über das Scientific Advice Verfahren am PEI und eine Zusammenfassung des Angebots und die Möglichkeiten für die Antragsteller, hier eine umfassende regulatorische Einschätzung über ihr Arzneimittel zu erhalten und einen umfassenden Erkenntnisgewinn europäisch tätiger Experten mit auf den weiteren Weg, z.B. in Richtung Antragstellung klinische Prüfung zu nehmen.
 
Im Anschluss folge der europäische Vortragsteil, der zunächst einen Überblick vermittelte über Beratungsverfahren bei der EMA sowie weitere regulatorische Verfahren, die im Verlauf der Arzneimittelentwicklung hilfreiche regulatorische Informationen für das jeweilige Arzneimittel geben können. In der Folge wurden die Beratungsverfahren der EMA vorgestellt, die die Arzneimittelentwicklung ebenfalls mit den ITF-Meetings in sehr frühen Phasen unterstützen kann, gefolgt von dem europäischen Scientific Advice Verfahren, das eine Beratung über den gesamten Arzneimittelentwicklungsprozess bietet und in einer Sonderform für Arzneimittel für seltene Erkrankungen zur Verfügung steht. Bei den weiteren Verfahren fanden insbesondere die für ATMP eingerichteten Verfahren zur Zertifizierung und Klassifizierung Eingang, da sie eine erste grundlegende Einschätzung für die weitere Entwicklung des ATMP zur Markzulassung geben können. Nicht unerwähnt blieben auch das PRIME-Schema mit dem Schwerpunkt auf der Unterstützung der Entwicklung von Arzneimitteln großen öffentlichen Interesses sowie das STAMP-Projekt zur Identifikation von neuen Indikationen bereits zugelassener Arzneimittel mit besonderem Interesse im Bereich der Antibiotika. Dieser Part wurde beschlossen mit einer zusammenfassenden Übersicht über die einzelnen Verfahren im Verlauf des Arzneimittelentwicklungsprozesses.
 
Der dritte Vortragsteil beschäftige sich mit neuen Beratungskonzepten. Zum einen wurde hier der sogenannte Pre-Grant Regulatory Scientific Advice (PGRSA) vorgestellt, der in der Entwicklung ist, um zusammen mit Fördereinrichtungen bereits bei der Phase der Antragstellung die Anträge mit regulatorischer Expertise zu unterstützen. Als weiteres neues Beratungsformat wurde der Simultaneous National Scientific Advice vorgestellt, bei dem der Antragsteller die Beratung von zwei Zulassungsagenturen der EU-Mitgliedsstaaten gleichzeitig erhält, mit dem Ziel, unterschiedliche Positionen zu diskutieren und so weit wie möglich zu harmonisieren. Dieses Format steht den Antragstellern bereits in einem Pilotprojekt zur Verfügung und bietet mittlerweile auch die Möglichkeit eine dritte Behörde als Beobachter einzuschließen. An dem Piloten beteiligen sich mittlerweile mehr als 16 EU-Zulassungsbehörden mit steigender Tendenz. Abschließend dazu wurde das Verfahren vorgestellt sowie zusammenfassend erörtert, dass dieses Format z.B. ermöglicht, früh mit geballter Expertise regulatorische Herausforderungen zu identifizieren und Antragsverfahren insbesondere für die klinische Prüfung unter der neuen Verordnung beschleunigen kann.
 
Abgerundet wurde der Vortrag durch einen Ausblick auf ein regulatorisches Curriculum, das im Rahmen des von der EU geförderten STARS-Projektes (https://www.csa-stars.eu) unter maßgeblicher Beteiligung des PEI entwickelt wurde und zur Implementierung ansteht.
 
 
Autorin
Bettina Ziegele
Paul-Ehrlich-Institut (PEI), Langen
 
Ansprechpartnerin
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
  
PharmaFORUM Webcast Biologics 2023 - Diese Themen dürfen Sie in 2023 erwarten:

  • 'Regulatory requirements for combinations of drugs and devices' am 12. Januar 2023
  • 'Human antibodies - Case studies: What kind of supporting (non-)clinical data is required for CMC changes?' am 21. März 2023
  • 'Questions at the interface of CMC and non-clinics: How to contribute to successful non-clinical drug development' am 25. April 2023
  • 'Filing for a BLA vs MAA application with focus on the CMC requirements' am 15. Juni 2023
  • 'Advantages and disadvantages of different approval procedures (MRP/DCP/CP)' am 12. Oktober 2023
  • und mehr

 
Das Programm 2023 ist ab Mitte Oktober verfügbar.
 







Summary: Finanzielle Stabilisierung der GKV – Arzneimittelpreise im Fokus

 
Am 13. September 2022 fand die Tagung zum aktuellen Stand des GKV-FinStG (Gesetz zur finanziellen Stabilisierung der GKV) live in Berlin statt.

Zum Start adressierte Thomas Müller, BMG den aktuellen Gesetzesstand und die Konsequenzen für den Arzneimittelbereich. Hier steht eine Weiterentwicklung des AMNOG-Prozesses im Vordergrund. Für die Erstattungsbetragsverhandlung sollen neue „Leitplanken“ eingeführt werden. Ziel dieser Leitplanken ist es, Anreize für die Industrie zu setzen in hohe Zusatznutzenkategorien zu entwickeln sowie den Wettbewerb zu stärken, da Zweitanbieter künftig mit einem Preisabschlag rechnen müssen.

Als weitere Steuerungsinstrumente wurden im Lauf der Tagung Preismoratorium (Stichwort: gibt es hier noch Änderungen wegen Inflationsausgleich und gestiegener Energiekosten?) und Herstellerabschlag besprochen. Gerade letzterer setzt die Regierung bald wieder unter Zugzwang, da er nur auf 1 Jahr festgeschrieben werden soll.

Prof. Josef Hecken, G-BA setzte sich kritisch mit den AMNOG-Neuregelungen im Detail auseinander. Besonders der Kombinationsabschlag wird dann zur Herausforderung, wenn die Aussage: „1 Arzneimittel = 1 Preis“ beibehalten werden soll. Er thematisierte auch die verschobene Biosimilar-Aut idem Regelung und stellte bereits für Ende 2022 Richtlinien für die parenterale Zytostatika-Zubereitung in Aussicht. Für den EU-HTA-Prozess erläuterte er, dass der G-BA auch hier weiter seinen eigenen Comparator wählen bzw. Daten dazu nachfordern könnte.

Dr. Antje Haas, GKV-Spitzenverband nahm noch einmal das Thema der Kombinationsabschläge auf. Die Aufgabenverteilung wird hier sein, dass der G-BA die Arzneimittelkombinationen (basierend auf den Zulassungen) benennt und der GKV-Spitzenverband darauffolgend für die Krankenkassen eine Mustervereinbarung erstellt.

Eine abschließende Beratung des GKV-FinStG im Bundestag wird für Oktober und ein Inkrafttreten im November 2022 erwartet.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de







Summary des Online Pharma FORUMs „Schnittstelle Regulatory Affairs & HTA“

 
„Schnittstelle Regulatory Affairs & HTA“ war das Thema der Sendung am 31. August 2022 im Rahmen des Online Pharma FORUMs. Frau Dr. Angelika Mehnert, die bei der Janssen Cilag GmbH Market-Access Strategien verantwortet, stellte das Thema einleitend vor:
 
Die wichtigsten Organisationen im Kontext des AMNOG-Verfahrens – AMNOG meint das Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz und die Preisregulierung innovativer Medikamente in Deutschland, was seit Januar 2011 die Preise für neue, patentgeschützte Arzneimittel auf Basis einer Zusatznutzenbewertung bestimmt – sind der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), der GKV-Spitzenverband sowie das IQWiG (das unabhängige Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen).
 
Im AMNOG-Prozess soll der Nachweis des Zusatznutzens anhand eines AMNOG-Dossiers erfolgen. Das AMNOG-Dossier wird beim G-BA eingereicht, wobei der G-BA bei seiner Bewertung die zweckmäßige Vergleichstherapie sowie für den Nachweis des Zusatznutzens patientenrelevante Endpunkte festlegt.
Dieses Dossier besteht aus fünf Modulen und enthält neben wesentlichen Teilen bzw. Informationen aus dem Zulassungsdossiers insbesondere Angaben zur betrachteten Krankheit, epidemiologischen Kennzahlen und Arzneimittelkosten (Modul 3) sowie detaillierte Analysen und Auswertungen zu medizinischem Nutzen und Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Modul 4).
 
Der Hauptteil des Vortrags von Frau Dr. Mehnert konzentrierte sich auf die Schnittstellen zwischen Zulassung und dem AMNOG-Verfahren. Dazu gehört eine frühe Beratung durch den G-BA, der unter Beteiligung der Bundesoberbehörden BfArM und PEI durchgeführt wird. Die frühe Beratung ist relevant für Studienplanung und –Gestaltung für Zulassung und HTA (Health Technology Assessment).
 
Eine Nutzenbewertung setzt immer eine zulassungskonforme Anwendung voraus. Das heißt selbstverständlich auch, dass Zulassungsinformationen direkt ins AMNOG-Nutzendossier einfließen. Regulatorische Auslöser einer Dossierpflicht sind der Zeitpunkt des erstmaligen Inverkehrbringens (Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen) oder Zulassung eines neuen Anwendungsgebiets eines bereits bewerteten Arzneimittels. Voraussetzung ist in allen Fällen das Vorliegen von Unterlagenschutz. Zulassungstimelines haben direkten Einfluss auf die Dossiereinreichungspflicht beim G-BA.
 
Es gibt gesetzlich festgelegte Besonderheiten im AMNOG-Verfahren, wie z. B. für Therapien zur Behandlung seltener Erkrankungen (Orphan Drugs) oder Reserveantibiotika.
 
Am Ende des Vortrags stellte die Expertin die relativ neue EU-HTA-Verordnung vor, die am 12. Januar 2022 in Kraft getreten ist. Ab 2025 startet das Verfahren mit den ersten Produktgruppen zentral zugelassener Arzneimittel – ATMPs und Onkologika.
 
 
Autorin:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de








Summary des Online Medizinprodukte FORUMs „Update zu Post-market Surveillance von Medizinprodukten“

 
Ein „Update zu Post-market Surveillance von Medizinprodukten“ wurde am 31. August 2022 im Rahmen des Online Medizinprodukte FORUMs gegeben. Für dieses anspruchsvolle Thema konnten wir Herrn Florian Tolkmitt gewinnen, der Managing Director der PRO-LIANCE GLOBAL SOLUTIONS GmbH in Münster sowie Co-Founder und Board Member bei der Regulatory Affairs Professionals Society Deutschland - RAPS Deutschland e.V. ist.
 
Einleitend stellte Herr Tolkmitt die regulatorischen Anforderungen an Post-market Surveillance vor und zitierte dazu aus den Beweggründen der EU-Verordnung 2027/745 (MDR) sowie aus dem Technical Report: ISO/TR 20416:2020-07.
 
Gemäß Artikel 83 MDR muss der Hersteller ein System für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen einrichten. Dazu gehört ein Plan zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS-Plan). Der zyklische PMS-Prozess schließt sich gemäß Art. 85 und 86 durch einen Bericht über die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS-Report/PMSR) für Medizinprodukte der Risikoklasse I bzw. durch einen regelmäßigen Bericht über die Sicherheit (PSUR) für Medizinprodukte höherer Risikoklassen. Direkt mit dem PMS-Prozess verknüpft ist die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF gemäß Art. 61 und Anhang XIV). Im Gegensatz zum PMS-Prozess finden sich für den PMCF-Prozess weiterführende MDCG-Guidances bzw. Templates.
 
Der PMS-Bericht sollte nach Bedarf erstellt und auf Anfrage der Behörde zur Verfügung gestellt werden. Ganz anders der PSUR, der bei Klasse IIa-Produkten alle zwei Jahre und bei Klasse IIb-/III-Produkten jährlich verfasst werden muss. Der PSUR für Risikoklasse IIb-/III-Produkte soll zukünftig über die europäische Medizinproduktedatenbank Eudamed hochgeladen und der zuständigen Benannten Stelle zur Verfügung gestellt werden.
 
Dabei hob Herr Tolkmitt hervor, dass der Prozess der Post-market Surveillance integraler Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems ist und dazu dient, Daten über Qualität, Leistung und Sicherheit eines Medizinprodukts zu sammeln, aufzuzeichnen, zu analysieren sowie zu beurteilen. Daraus müssen entsprechende Schlussforderungen gezogen werden, die etwaige Präventiv- oder Korrekturmaßnahmen nach sich ziehen. Dieser Zyklus muss für die gesamte Lebensdauer eines Medizinprodukts aufrechterhalten werden, selbst, wenn ein Produkt nicht mehr Inverkehrgebracht wird. Herausfordernd ist das z.B. für Implantate.
 
Selbst wenn die übergeordnete Verantwortlichkeit für einen PMS-Prozess oft bei der Abteilung für Produktsicherheit angesiedelt ist, so haben, und hier zitierte Herr Tolkmitt wieder aus dem Technical Report, eine Vielzahl an Abteilungen, Funktionen bzw. Personen eine Mitverantwortlichkeit, wie das Management selbst, die Reklamationsabteilung, Statistiker, Clinical und Regulatory Affairs, die Produktion, Marketing, schließlich das Quality Management und nicht zuletzt externe Berater.
 
Ein häufiges Missverständnis, so Herr Tolkmitt, ist, dass PMCF mit einer Studie verwechselt wird. PMCF ist keine Studie, sondern ein fortlaufender Prozess, ebenfalls eingebettet im Qualitätsmanagement-System, mit folgendem Output:
  • Proaktives Sammeln von klinischen Daten und deren Bewertung
  • Aktualisierung der klinischen Bewertung
  • Verwendung bei der Konformitätsbewertung eines CE-gekennzeichneten Produkts
  • Bestätigung der Sicherheit und Leistung während der erwarteten Lebensdauer eines Medizinprodukts (ACHTUNG: Implantate!)
  • Fortlaufende Vertretbarkeit ermittelter Risiken (Schnittstelle: Risk Management)
  • Grundlage zum Erkennen neuer Risiken
 
Abschließend zeigte Herr Tolkmitt die Schnittstellen der verschiedenen Prozesse auf und empfahl, den Fokus auf eigene (klinische) Daten aus PMS und PMCF zu richten, das PMS- /PMCF-System als Bestandteil des Qualitätsmanagementsystems zu betrachten und Redundanzen bei der Durchführung der Datensammlung und -Bewertung so weit wie möglich zu vermeiden.
 
 
Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de






Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Lifecycle considerations for analytical methods“


Am 24. August 2022 fand der PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Lifecycle considerations for analytical methods“ mit Dr. René Thürmer, Expert für Arzneimittelzulassung, Bonn statt.
 
Herr Dr. Thürmer startete mit einem Überblick über die relevanten Guidelines (ICH Q12, 14, 2, 13 sowie flankierend ICH Q10 und 9), die bezüglich dieses Ansatzes/“Managementsystems“ übergreifend wirken sowie über weitere Erwartungen, die Berücksichtigung finden müssen.

Er ging weiter auf die aktuellen Änderungen im regulatorischen Umfeld ein:
Der Prozess der Prozessvalidierung wird nicht länger als einmaliges Ereignis angesehen, sondern soll in das Lebenszykluskonzept integriert werden (EMA Guideline on Process Validation/GMP Annex 15).
Der Leitfaden „FDA Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics Guidance for Industry; July 2015“ wurde aktualisiert, um einen Verweis auf die Lebenszyklusmethodik aufzunehmen.
Das Konzeptpapier „ICH Q14 „Analytical Procedure Development and Revision of Q2(R1) Analytical Validation“ wurde im November 2018 publiziert. Die ICH Q14 Guideline sowie ICH Q2 Guideline befinden sich gerade in Phase Step 2b; die jeweiligen Q&A-Dokumente wurden am 24. August 2022 veröffentlicht.
Die United States Pharmacopeia (USP) hat sich aktiv für die Bereitstellung von aktualisierten allgemeinen Kapiteln eingesetzt (Transfer/Validation/Verification of analytical procedures) sowie 2013 eine neue Initiative gestartet, aus der ein neues General Chapter „Lifecycle Management of Analytical Procedures: Methodenentwicklung, Qualifizierung der Verfahrensleistung und Überprüfung der Verfahrensleistung“ hervorging.

Im Folgenden ging Herr Dr. Thümer detaillierte auf die Änderungen, Erwartungen und Ziele der Anpassungen im regulatorischen Umfeld ein.
Sein Fokus lag dabei auf Änderungen bei analytischen Tests im Rahmen der Entwicklung und nach der Zulassung, alternative Herstellungs-/Prüfstandorte bzw. Standortwechsel sowie Anforderungen für Vergleichbarkeitsprüfungen.
 
Autorin
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
Die nächsten Termine im Rahmen des Programms des PharmaFORUM Webcast Biologics 2022:
  • 'Trends in preclinical studies on pharmacology/toxicology' am 19. Oktober 2022
  • 'Post-approval change management protocols' am 22. November 2022
  • 'Key aspects of CMC requirements for biotherapeutics in China (“Part II”)' am 14. Dezember 2022
Das Programm des PharmaFORUM Webcast Biologics 2023 ist ab Mitte Oktober verfügbar.



 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Juni 2022

PharmaFORUM Marketing Webcast 'Newsletter-Marketing - Tipps für erfolgreiche Ärzte-Mailings'
Rechtliche Rahmenbedingungen der Studienkommunikation
Summary des Online Medizinprodukte FORUMs 'MDR nun fast ein Jahr - IVDR kurz vor Gültigkeit'





PharmaFORUM Marketing Webcast 'Newsletter-Marketing - Tipps für erfolgreiche Ärzte-Mailings'


Im Rahmen des PharmaFORUM Marketing Webcast am 15. Juni 2022 hat Annette Karoline Link-Thoma, Senior Manager Content Strategy & Digital Customer Experience bei Pfizer, über das Thema Newsletter-Marketing gesprochen und den Teilnehmern praktische Tipps für erfolgreiche Ärzte-Mailings gegeben.

Die Frage, die sich viele Marketers stellen, ist: Wie generiere ich Mailings mit „Wow!-Effekt“, die auch wirklich geöffnet werden? Die E-Mails sollten als Post mit interessanten Inhalten aufgefasst werden und nicht als nutzloser Spam.

Frau Link-Thoma initiiert selbst erfolgreiche E-Mail-Newsletter an Ärzt:innen und hat mit den Teilnehmern des Webcasts ihre neun Erfolgsfaktoren zur Maximierung der E-Mail-Qualität geteilt.

Es werden immer noch zu lange Mails verfasst. Man muss sich vor Augen halten, dass sich jeder Empfänger in der Regel gedanklich in einer anderen Tätigkeit befindet, wenn die Mail bei ihm ankommt. Daher ist es immens wichtig, dass die Inhalte nicht nur relevant, sondern auch möglichst kurz gefasst sind – das Stichwort hier ist der „Teaser“. Das Interesse muss auf einen Blick gewonnen werden, sonst sinkt die Chance auf Öffnung der Mail und im Weiteren auf das Anklicken der Informationen. Der Leser screent die Nachricht im Schnitt in nur 4-5 Sekunden und entscheidet dann, ob sich das Lesen lohnt oder nicht.

Zudem zeigen Studien, dass die Akzeptanz für Mails mit zunehmender Mailing-Dichte deutlich sinkt. Kommen zu viele Newsletter, werden die einzelnen seltener geöffnet. Man muss versuchen aus den zahlreichen Mails der vielen unterschiedlichen pharmazeutischen Unternehmen herauszustechen. Es gilt das Credo: Qualität vor Quantität! So sind auch die einzelnen Abteilungen eines Unternehmens gut damit beraten, ihre Newsletter-Aussendungen intern zu koordinieren und intelligent auszusteuern.

Ob Personalisierung, Betreffzeile oder Header, bei jedem Newsletter, den man erstellt, sollte man immer im Hinterkopf haben, was würde mich selbst dazu bewegen, diesen Newsletter zu öffnen.
 
Autorin
Cornelia Gutfleisch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
c.gutfleisch@forum-institut.de
 



 
 


Rechtliche Rahmenbedingungen der Studienkommunikation

 
Unser Experte Alexander Maur, Rechtsanwalt und Partner der Kanzlei am Ärztehaus Frehse Mack Vogelsang, verdeutlichte am 18. Mai 2022 kompakt die aktuelle Rechtsprechung hinsichtlich der Kommunikation von Studienergebnissen.
 
Von besonderer Bedeutung sei laut Maur zunächst einmal die Frage danach, ob das HWG bei der eigenen Studienkommunikation Anwendung finde. Dies hänge davon ab, ob im Rahmen der Studienkommunikation ein Produktbezug und eine Absatzförderungsabsicht vorliegen. Zur Verdeutlichung des Anwendungsbereichs führte er eine Patientenbroschüre als Beispiel auf: Sobald diese ein werbliches Produktprofil enthalte und sei es nur in knapper Form am Ende der Broschüre, findet das HWG Anwendung. Ein weniger plakatives Beispiel ist die Nennung eines bestimmten Wirkstoffes im Rahmen einer Werbebroschüre,  sofern dieser noch wenig bis gar nicht verbreitet ist, wodurch ein Rückschluss auf ein konkretes Arzneimittel entstehen könne. Anwendungssichernde Informationen wiederum können selbst dann zulässig sein, wenn ein Produktbezug gegeben ist.
 
Ein gängiger Trugschluss sei laut Maur, dass beispielsweise Medical Affairs Mitarbeiter:innen schon aufgrund deren organisatorischer Eingliederung Studienergebnisse eher kommunizieren dürfen als beispielsweise Außendienstmitarbeiter: innen.  Tatsächlich seien es aber vielmehr die Situationen die bei Medical Affairs zu mehr Rechtssicherheit führen, wie beispielsweise ein reaktives Setting aufgrund konkreter Fragen von Patient:innen.
 
Welche Aussagen im Rahmen der Irreführung noch zulässig sind, führte im Rahmen des Seminars zu einigen Fragen und Diskussionen. Laut Maur beispielsweise nicht zulässig wäre eine Aussage wie „Arzneimittel XY ist wirksam und verträglich“, da diese  Kriterien grundsätzlich jedes zugelassene Arzneimittel erfüllt. Die Aussage „Arzneimittel XY ist besonders gut verträglich“ kann in Zusammenhang mit einem entsprechenden Nachweis wiederum zulässig sein.
 
Nach der Vorstellung und Diskussion der aktuellen Rechtsprechung ergaben sich noch Fragen zur Kommunikation von Studienergebnissen im Rahmen von Social Media. Maur gab hier die generelle Empfehlung einen unternehmensbezogenen, nicht arzneimittelbezogenen Kontext zu wahren.
 
Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de




 



Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 7. April 2022


Am 7. April 2022 fand das Online Medizinprodukte FORUM zum Thema 'MDR nun fast ein Jahr - IVDR kurz vor Gültigkeit' statt. Für den Vortrag durften wir Herrn Dr. Matthias Neumann, Medizinprodukterechtsexperte begrüßen, der uns aus Berlin zugeschaltet war.

Ziel dieser Sendung war es einen Überblick zum Stand der Implementierung der „Medical Device Regulation (MDR)“ sowie „In Vitro Diagnostic Regulation (IVDR)“ in der EU und in Deutschland zu geben. Der Experte startete seine Ausführungen mit einem Schaubild zu den Übergangsfristen, wobei er die Ende 2021 erfolgte Fristenänderung bei In-vitro-Diagnostika hervorhob. Da bei der Verschiebung des Geltungsbeginns der MDR die Übergangszeiten bei Medizinprodukten nicht mitangepasst wurden, erscheint es für viele Hersteller schwierig, alle Bestandsprodukte in drei Jahren zu re-zertifizieren.

Danach diskutierte Dr. Neumann die CAMD Implementation Roadmap (CAMD = Competent Authorities for Medical Devices). Diese zeigt mehr als 100 Projekte unterschiedlicher Priorisierung, wobei mehr als 75 % bis dato abgeschlossen sind. Zusammen mit der MDCG (= Medical Device Coordination Group) und der EU-Kommission hat das CAMD zahlreiche Leitlinien, FAQ, Empfehlungen und Durchführungsrechtsakte erarbeitet. Bislang wurden ca. 70 MDCG-Dokumente (ohne COVID-19 Guidances) verabschiedet. Dazu kommen noch diverse Durchführungsrechtsakte der KOM. Demnächst werden die Durchführungsrechtsakte  zu den EU Referenzlaboratorien, zu Gemeinsamen Spezifikationen (Common Specification) für Anhang XVI-Produkte sowie In-vitro-Diagnostika der Klasse D verabschiedet werden.

Als nächstes adressierte unser Referent Artikel 10 (Allgemeine Pflichten der Hersteller) beider Verordnungen und die darin enthaltenen Absätze, die besonderer Aufmerksamkeit seitens der Hersteller bedürfen. Kritisch stellt sich aus Sicht Dr. Neumanns z. B. Absatz 2 zum Risikomanagementsystem dar. Korrespondierend muss dazu Anhang I (GRUNDLEGENDE SICHERHEITS- UND LEISTUNGSANFORDERUNGEN) gelesen werden. Unter den „Allgemeinen Anforderungen“ wird erstmalig in Grundzügen ein Risikomanagementsystem in einem Rechtstext beschrieben. Es findet sich, wie in der entsprechenden ISO-Norm für Medizinprodukte, die Beschreibung eines kontinuierlichen Prozesses, der auch in der Marktphase mit besonderem Fokus auf die Überwachungsergebnisse nach dem Inverkehrbringen (Post-market Surveillance) eines Medizinprodukts erfolgen muss.

Bei Beschreibung der risikominimierenden Maßnahmen („getroffenen Maßnahmen zur Risikokontrolle“) findet sich neben Maßnahmen zur integrierten Sicherheit und üblichen Sicherheitsinformationen auch die Bereitstellung von Anwenderschulungen (Anhang I, Kapitel 1, Abs. 4c). Das ist neu und es ist nicht absehbar, welche möglichen Haftungskonsequenzen sich für Hersteller daraus ergeben. Z. B. könnte es zu einem meldepflichtigen Vorkommnis kommen und der Anwender war nicht ausreichend geschult oder gibt an, nicht ausreichend geschult gewesen zu sein.

Im zweiten Teil seines Vortrags widmete sich der Experte der Anpassung des deutschen Medizinprodukterechts und der Implementierung beider Verordnungen auf nationaler Ebene. Hierzu führte Dr. Neumann einige Aspekte zum Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz aus.

Abschließend appellierte unser Referent an Hersteller, rechtzeitig Re-Zertifizierungen in Angriff zu nehmen. Aus seiner Sicht ist für das „Bottle Neck“ nicht die verfügbare Anzahl der Benannten Stellen verantwortlich, sondern die gleichzeitige und oftmals bis zum Ende 2022 bzw. auf das Jahr 2023 verschobene Antragstellung auf Re-Zertifizierung.

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de





 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe April 2022


Arzneimittelpreise 2022
„Neueste Entwicklungen im ICSR Reporting&ldquo
Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 16. Februar 2022
Online Pharma FORUM 'Bedeutung von HTA-Aspekten in der Arzneimittelentwicklung'
Regionale Arzneimittel-Verordnungssteuerung 2022
Nutzenbewertung 2022 - Start von EU-HTA
Online Pharma FORUM und Online Medizinprodukte FORUM am 19. Januar 2022

 



 

 

Arzneimittelpreise 2022

Am 30. und 31. März 2022 fand die Arzneimittelpreis-Veranstaltung des FORUM Instituts statt. Im Fokus standen Aktuelles zum AMNOG-Prozess inklusive des kommenden EU-HTA-Prozesses sowie die Themen Versorgungssicherheit und Bezahlbarkeit von Arzneimitteln.
 
Zu Beginn der Tagung adressierte Dr. Alexander Natz (EUCOPE) die Punkte, die durch ein GKV-Finanzstabilisierungsgesetz kommen könnten. Im Lauf der Tagung wurde deutlich, dass hier noch viel Gesprächsbedarf ist. Herr Prof. Ullmann, MdB (FDP) nannte es am ersten Veranstaltungsabend ein „Non-Paper“, das in dieser Form nicht in ein Gesetz münden wird.
 
Dr. Antje Behring informierte über den aktuellen Stand beim AMNOG-Verfahren. Aus ihrer Perspektive werden ca. 60% der Beratungsgespräche zu spät gesucht, nämlich dann, wenn der Zulassungsantrag bereits gestellt ist.
 
Das Thema EU-HTA wurde sowohl von Frau Dr. Behring als auch von Marcus Guardian (EUnetHTA) adressiert. Der G-BA wird hier künftig das Beratungssekretariat stellen. Für die nächsten 2 Jahre werden acht Beratungen anberaumt. Der erste Industrie-Call dazu fand bereits statt, der zweite läuft von 6.6.22 – 31.8.22. Die Beratungen starten dann im November 2022. Die Co-ordination Group formiert sich gerade und wird ihre Arbeit mit einem ersten Meeting am 21. Juni 2022 aufnehmen. Die Zusammensetzung der Co-ordination Group wird in den kommenden Wochen veröffentlicht werden.
 
Dr. Alexander Natz gab nachfolgend einen Überblick über die weiteren EU-Projekte, insbesondere unter dem Dach der Pharma 2025-Strategie. Hier blieb die Frage offen, wie sich die Orphan Drug-Privilegien künftig verändern und ob sie vielleicht nur noch für den regulatorischen Bereich (kein AMNOG-Orphan-Privileg?) gelten sollten.
 
Prof. Josef Hecken (G-BA) war sehr zuversichtlich, dass die Rückwirkung des AMNOG-Erstattungsbetrags auf Monat 7 nach Marktzulassung kommen wird. Er sah Handlungsbedarf beim Thema Mengenausweitung durch Indikationserweiterung, bei der Vergütung von Kombinationspräparaten (2 oder mehr AMNOG-bewertete Produkte) und bei unwirtschaftlichen Verpackungsgrößen. Diese Punkte sah Dr. Antje Haas in gleichem Maß. Sie sprach sich für ein deutlich zügigeres Verfahren bei der anwendungsbegleitenden Datenerhebung aus und einem Start der AbD direkt nach Inverkehrbringen. Das Thema Budget-Impact müsste ihrer Meinung nach ein wichtiges Erstattungskriterium werden. In vielen anderen Ländern sei das jetzt schon der Fall.
 
Bork Bretthauer (Pro Generika) und Dr. Claus Michelsen (vfa) gaben nachfolgend Anstöße, wie die Versorgungssicherheit mit Arzneimitteln besser gewährleistet werden könnte. Ein Aufbrechen der Marktverengung stand hier mehr im Fokus als eine Arzneimittel- und Wirkstoffproduktion in der EU.
Paula Piechotta, MdB (Bündnis 90/die Grünen) sprach sich am Abend auch eher für den Abbau von Monolithen in der Arzneimittelherstellung aus als für eine generelle Rückholung der Arzneimittelproduktion in die EU.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de

 






„Neueste Entwicklungen im ICSR Reporting“

Zusammenfassung Online Pharma FORUM, 16.03.2022
 
Am 16.03.2022 referierte Claudia Schaffer, Senior PV Expert, Head Case and Vendor Management bei Merck Healthcare KGaA, im Rahmen des Online Pharma FORUM zu den neuesten Entwicklungen im ICSR Reporting. Im Rahmen ihres Vortrages ging Claudia Schaffer näher auf die Themen Safety-Datenbanken für globale Firmen, Intelligent Automation Technologies sowie Validierung von Intelligenter Technologie ein.
 
Zunächst erläuterte Claudia Schaffer die Vor- und Nachteile zum Konzept für eine gesamt einheitliche Safety-Datenbanken für globale Firmen zur Erfassung, Bearbeitung und Meldewesen von Einzelfällen an Behörden, unter Einhaltung der ICSR Anforderungen und zog das Resümee, dass der Aufwand (z.B. im Rahmen der Implementierung) zwar groß sei, der Nutzen diesen jedoch noch überwiege.
 
Besonders spannend war der Blick auf die Benefits im Casemanagement durch Automatisierung. Bevor diese Frage aber abschließend beantwortet werden konnte, musste eine andere gestellt werden: „Wovon sprechen wir eigentlich, wenn wir von Automatisierung sprechen?“. Claudia Schaffer stellte zur Beantwortung dieser Frage verschiedene Systeme der Automatisierung vor: Ruled-Based-Systems, Artificial Intelligence bzw. AI based static systems und Dynamic Systems. Ein wichtiger Unterschied zwischen statischen und dynamischen Systemen besteht darin, dass statische Systeme im Gegensatz zu dynamischen Systemen nicht selbstständig lernen.
 
Systeme, die im Rahmen des ICSR Reportings zum Einsatz kommen, sind vorher zwingend zu validieren. Welche Systeme sich für welche Prozesse eignen, kann mit Hilfe des sogenannten „IATTs“ herausgefunden werden. Das IATT ist das „Intelligent Automation Technology Tool von TransCelerate, ein öffentlich zugängliches Tool, das Informationen zu verschiedenen Automatisierungen bereithält und diese anschaulich vorstellt. Das Tool wird regelmäßig weiterentwickelt, so wurde zusätzlich der Nutzen, das Risiko sowie der Aufwand, der sich hinter einer Automation verbirgt, hinterlegt.
 
In Bezug auf das ICSR Reporting kann festgehalten werden, dass gegenwärtig insbesondere regelbasierte Automatisierungen, häufig Bots, z.B. im Import von einfachen Fällen, eingesetzt werden. Selbstlernende, also dynamische Systeme, finden zurzeit in diesem Feld kaum Anwendung. Gerade diese besondere Eigenschaft (das selbstständige Lernen) von dynamischen Systemen ist es auch, die die Validierung und damit einhergehend den Einsatz dieser Systeme erschwert. Validierung kann gelingen – bisher jedoch noch nicht ohne Risiko - wenn die Nachvollziehbarkeit des Datenmodells gewährleistet ist. Weitere wichtige Voraussetzung ist die regulatorische Akzeptanz. So wurden im Oktober 2021, die „Good Machine Learning Practice for Medical Device Development: Guiding Principles“ von FDA, Health Canada und MHRA publiziert und weitere, PV-spezifischere Regelwerke sind zu erwarten.
 
Für die Zukunft können aus diesem schnelllebigen Bereich noch vielversprechende Entwicklungen für die Pharmakovigilanz erwartet werden.
 
Autorin
Sonja Wittemann
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
s.wittemann@forum-institut.de
 






 

Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 16. Februar 2022

 
Am 16. Februar 2022 fand das Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „Schlüsselfunktionen der MDR/IVDR“ statt. Als Expertin begrüßten wir online Frau Dr. Angela Graf. Kanzlei Lücker Medizinprodukte-Recht aus ihrem Homeoffice.
 
Frau Dr. Graf startete ihren Vortrag mit der „Für die Einhaltung der Regulierungsvorschriften verantwortliche Person“ gem. Art. 15 (EU) 2017/745 und (EU) 2017/746 (Englisch: Person responsible for regulatory compliance/PRRC). Neben einem entsprechenden Abschluss z. B. in Medizin, Recht oder Ingenieurwesen muss die „PRRC“ mindestens ein Jahr Berufserfahrung in Regulierungsfragen oder in Qualitätsmanagementsystemen nachweisen.
 
In diesem Kontext ist auch interessant, dass ein Medizinproduktehersteller aus einem Drittland bzw. dessen Importeur neben einer PRRC auch eine Bevollmächtigte Person gem. Art. 11 MDR/IVDR benötigt. Eine Personalunion ist nicht zulässig (siehe auch MDCG 2019-7 Guidance on Article 15 of the Medical Device Regulation (MDR) and in vitro Diagnostic Device Regulation (IVDR) regarding a ‘person responsible for regulatory compliance’ (PRRC)).
 
Als nächstes diskutierte Frau Dr. Graf „Bevollmächtige“ gem. Art. 11 MDR/IVDR. Hierbei kann es sich um eine im europäischen Wirtschaftsraum niedergelassene natürliche oder juristische Person handeln, die vom Hersteller ausdrücklich bestimmt ist. Wichtige Details zur Rolle des Bevollmächtigten sind, dass die Angabe des Bevollmächtigten Bestandteil des Produkt-Labelling ist (auch bei Legacy-Produkten) und die MDR/IVDR eine schriftliche Beauftragung und Annahme zwischen Drittland-Hersteller und Bevollmächtigten verlangt.
 
Im vorletzten Teil des Vortrags wurden Händler gem. Art. 14 MDR/IVDR und Importeure gem. Art. 13 MDR/IVDR behandelt. Wichtig zur Differenzierung bei deren Rolle ist, dass Importeure andere Pflichten als Händler (Englisch: Distributor) haben und als verlängerter Arm eines Herstellers im EU-Raum anzusehen sind. Dazu sei hier noch einmal der Begriff des „erstmaligen Inverkehrbringens“ erwähnt, welcher im bisherigen Medizinprodukte-Rechtsrahmen eine deutsche Besonderheit war. Dieses „erstmalige Inverkehrbringen“ ist abgelöst worden und sollte auch nicht mehr verwendet werden.
 
Das „Inverkehrbringen“ gem. MDR/IVDR bezeichnet die erste Bereitstellung auf dem EU-Markt (mit Ausnahme von Prüfprodukten) .
 
Die Bereitstellung auf dem Markt wiederum wird definiert als jede entgeltliche oder unentgeltliche Abgabe eines Produkts (mit Ausnahme von Prüfprodukten), das zum Vertrieb, zum Verbrauch oder zur Verwendung auf dem Unionsmarkt im Rahmen gewerblicher Tätigkeit vorgesehen ist (Handel).
 
Reine Transporttätigkeit durch z. B. einen Logistiker ist nicht als Inverkehrbringen oder Bereitstellung auf dem Markt anzusehen, weil eine Abgabe im medizinprodukterechtlichen Sinne gerade nicht erfolgt. Besonders dieser Vortragsteil warf viele Fragen bei den Zuschauern auf. Hier wies Frau Dr. Graf noch einmal das Dokument der MDCG-Group: MDCG 2021-27 Questions and Answers on Articles 13 & 14 of Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746) hin, jedoch mit dem Hinweis, dass auch die Leitliniendokumente mitunter Fragen offen lassen.
 
Der Importeur muss – um Produkte in den Verkehr zu bringen -hier verschiedene Überprüfungspflichten übernehmen, z. B.:
  • CE-Kennzeichen und Konformitätserklärung
  • Offensichtlichkeit des Herstellers und AR
  • Kennzeichnung und Gebrauchsanweisung
  • Unique Device Identifier
Am Ende der Sendung erläuterte die Rechtsexpertin schließlich noch den Sonderfall „Parallelvertrieb“ und griff dazu die Fallkonstellation „One Touch Ultra“, das noch für die alte Rechtslage gesprochen wurde, auf. Gemäß eines BGH-Urteils von 2016 würde ein Parallelvertreiber dann zum Hersteller, wenn er eine Übersetzung der Kennzeichnung in Form eines Aufklebers auf die Verpackung aufbringen würde und diese öffnet, um eine Übersetzung der Gebrauchsinformation beizulegen. Der Parallelvertreiber müsste dann ein ergänzendes Konformitätsbewertungsverfahren durchführen.
 
2018 widersprach der EUGH diesem Urteil, dass in dieser Konstellation ein Parallelvertreiber zum Hersteller würde. Diesem Urteil zollt die MDR nun Rechnung: der Gesetzgeber wollte hier Grundsätze für den Parallelvertrieb in Art. 16 MDR aufnehmen, traf aber darüber hinaus auch Regelungen für weitere Fallkonstellationen, in denen Händler, Importeure und andere Personen zu Herstellern werden. Damit wurde dieser Artikel hochkomplex und hat damit das Potential, Gegenstand zahlreicher weiterer gerichtlicher Entscheidungen zu werden.
 
Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de
 
 
 





 

Online Pharma FORUM 'Bedeutung von HTA-Aspekten in der Arzneimittelentwicklung'

Am 16. Februar 2022 fand die neueste Ausgabe des Online Pharma FORUMs zum Thema „eSubmission/IDMP“ statt. Experte war Dr. Peter Bachmann. Ein eingangs adressiertes Thema war eCTD4.0, das schon länger in der Planung ist, und nun vermutlich als Software-Update und nicht als komplett neues Businesskonzept eingeführt werden wird.
 
Im Fokus der Sendung stand das Unicom Workpackage 3 und 4 „Implementation of IDMP compatible eAFs“ mit dem zugehörigen DADI-Projekt. Durch das DADI-Projekt kommt es zu einer Ablösung der pdf-forms Technologie durch online-„web forms“. Ab Ende Q3 2022 wird nach der jetzigen Planung die Variation-Einreichung via „web form“ möglich sein, 6 Monate später wird es verpflichtend werden.
 
Zum Ende der Sendung informierte Herr Dr. Bachmann über den aktuellen Stand des ePI (electronic product information) Projekts. Hier ist der Pilotstart für 2023 vorgesehen.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 






 

Regionale Arzneimittel-Verordnungssteuerung 2022


Am 27. Januar 2022 fand unsere jährliche Tagung über regionalen Vereinbarungen zur Verordnungssteuerung statt. Neben Rechtsanwalt Dr. Christian Stallberg waren Vertreter unterschiedlichster KV-Regionen vertreten. 

Zunächst adressierte Dr. Christian Stallberg generelle Maßnahmen der Verordnungssteuerung und deren Spannungsfelder zwischen System- und Verordnungsebene. Im Rahmen des Wirtschaftlichkeitsgrundsatzes führte die Einordnung von Mischpreisen bei nur teilweise belegtem Zusatznutzen zu Diskussionen – laut Stallberg sei bis heute ungeklärt inwiefern diese Präparate als wirtschaftlich eingestuft werden.

Seitens der Teilnehmenden wurde kritisch hinterfragt weswegen einerseits Rabattvertragsarzneimittel generell als wirtschaftlich gelten; andererseits Ärzte jedoch teilweise trotzdem dahingehend geprüft werden. Laut den Referierenden findet sich die Antwort auf solche Fälle in der Regel in den Vereinbarungen der einzelnen KV-Regionen. Im Falle eines tatsächlichen Regresses könne der Hersteller nicht weiterhelfen. Der Arzt selbst könne auch nur dann klagen, wenn Informationen der Krankenkassen bzgl. Der Erstattung nicht korrekt übermittelt wurde. 
In den Beiträgen der einzelnen Kven wurde jeweils ein Ausblick zu den Arzneimittelvereinbarungen 2022 gegeben.
Den Anfang machte beispielsweise Dr. Cornelia Czupalla der KV Sachsen und fasste die Weiterentwicklungen folgendermaßen zusammen: Es soll ausreichend Einsatzmöglichkeit für Nichtzielsubstanzen/nachrangig zu verordnende Wirkstoffe geben, Zielwerte in Zielen mit Wirkstoffpräferenzen sollen nicht über 90% liegen und i. d. R. auf Höhe des Fachgruppendurchschnitts. 

Ulrike Fahrland der KV Westfallen-Lippe fasste für 2022 wiederum zusammen, dass Richtgrößen beibehalten werden und Rabattberücksichtigungen erweitert werden sollen. Auf mögliche Regelungen zur Substitution von Biosimilars in Apotheken werde nach Bedarf reagiert. 

Auf die Frage der Teilnehmenden weswegen bei den unterschiedlichen KV-Regionen Quoten in derselben Indikation einer teilweise großen Spannweite unterliegen, antwortete Johann Fischaleck folgendermaßen: Die Unterschiede ergeben sich aus der unterschiedlichen Außendienst-Aktivität aber auch der „Erziehung“ der Ärzte. Während seiner Funktion als Teamleiter Arzneimittel der KV Bayerns habe es beispielsweise einen „Fischaleck-Effekt“ im Rahmen der Quoten gegeben.

Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de









Nutzenbewertung 2022 - Start von EU-HTA


Am 26. Januar 2022 fand die Tagung „Nutzenbewertung 2022 - Start von EU-HTA“ statt. Herr Professor Hecken, G-BA  adressierte hier den Weg hin zu EU-HTA-Verfahren.
 
Zum 12.1.2025 startet die Bewertung von Onkologika und ATMPs auf europäischer Ebene. Herr Professor Hecken sah im onkologischen Bereich aufgrund europäischer Leitlinien eine gute Basis für die Nutzenbewertung, im ATMP Bereich hatte er aufgrund der, aus deutscher Sicht, essenziellen zentrenbasierten Versorgung eher Bedenken.
 
Offen ist derzeit, wer deutscher Rapporteur in den Europäischen Verfahren wird (IQWiG oder G-BA?). Beide Institutionen werden vermutlich Teil der Koordinierungsgruppe - schon aus Kapazitätsgründen.
 
Herausfordernd wird das Timing werden – so soll 30 Tage nach Zulassung schon ein Bericht bei der Koordinierungsgruppe zur Abnahme vorliegen. Das Nutzendossier muss darüber hinaus verschiedene nationale PICO Schemata (in jeweiliger Landessprache) abdecken.
 
Wichtiges, aber noch strittiges, Instrument auf dem Weg zum EU-HTA wird ein EU-Methodenpapier sein, das für Rapporteur und Co-Rapporteur als Arbeitsbasis gilt. Herr Dr. Werner, vfa hob weitere Herausforderungen hervor, wie z.B. der fehlende Rechtsanspruch auf Beratung auf EU-Ebene.
 
Im weiteren Teil der Tagung ging es um Evidenzgenerierung und die anwendungsbegleitende Datenerhebung. Herr Dr. Lange, IQWiG adressierte hier das veröffentlichte Arbeitspapier „Evidenz zu Orphan Drugs“. Er sah in indikationsweiten Registern große Chancen – gerade bei einer europäischen Zusammenarbeit und wenn diese schon im Rahmen der Arzneimittelentwicklung initiiert werden.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 






 

Online Pharma FORUM und Online Medizinprodukte FORUM am 19. Januar 2022

„Aktuelle Vigilanz- und Marktbeobachtungspflichten bei Medizinprodukten'

Die Sendung „Aktuelle Vigilanz- und Marktbeobachtungspflichten bei Medizinprodukten', die ursprünglich für den 12. Oktober 2021 geplant war, musste kurzfristig wegen persönlichen Gründen des angekündigten Experten Dr. Josef Zündorf abgesagt werden. Für den Ersatztermin am 19. Januar 2022 konnte Dr. Angela Schulz - Apothekerin und Medizinproduktevigilanzexpertin aus Seligenstadt – gewonnen werden.

Am Anfang ihres Vortrags führte Frau Dr. Schulz zunächst in Rechtsgrundlagen, Klassifizierungen und Definitionen, die rund um Vigilanz und Post-market Surveillance (PMS) relevant sind, ein. Wesentlicher Bestandteil der Marktbeobachtung für Medizinproduktehersteller und andere Akteure wird die Eudamed, die europäische Datenbank für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostik, sein. Allerdings fehlen nach wie vor wichtige Bausteine der Datenbank. Daher wird die voraussichtliche Fertigstellung (bzw. vollständige Funktionalität) frühestens in zwei bis drei Jahren sein.

Weiter erläuterte Frau Dr. Schulz, dass neben der seit dem 26. Mai 2021 gültigen Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte auch weiterhin das MEDDEV-Dokument 2.12-1 rev. 8 gilt. Im Juli 2019 hatte die EU-Kommission eine Ergänzung zu dieser MEDDEV Guidance als (Additional Guidance) veröffentlicht. Eine adäquate MDCG-Guidance gibt es aktuell nicht.

Auf nationaler Ebene stellte die Referentin das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) sowie weitere Folgeverordnungen des abgelösten Medizinproduktegesetz MPG vor und erklärte, dass die Medizinprodukte-Anwendermelde- und Informationsverordnung (MPAMIV) nicht die Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) ablöst, sondern die darin festgelegten Meldepflichten ausschließlich für Akteure gilt, die Medizinprodukte beruflich oder gewerblich betreiben (z. B. Gesundheitseinrichtungen). Mit der MPAMIV wurde in § 2 eine neue Begriffsbestimmung ergänzend zu Artikel 2 der Verordnung (EU) 2017/745 eingeführt: Mutmaßliches schwerwiegendes Vorkommnis. Eine weitere wichtige Information gab Frau Dr. Schulz zum PSUR (regelmäßig aktualisierter Bericht über die Sicherheit - Art. 86 MDR), wonach derzeit den Herstellerverbänden ein Draft zu einer MDCG-Guidance zur Kommentierung vorliegt.

Anschließend diskutierte Frau Dr. Schulz in ihrem Vortrag die Erfassung von Risikosignalen und deren Bewertung. Dazu verwies sie auf die Norm ISO/TR 20416 und empfahl diese – nicht nur im Bereich der „Trending Prozesse“ – als sinnvolle Unterstützung. Zuletzt befasste sich die Expertin mit der Meldung von Vorkommnissen, SAEs und Trends (Art. 88 MDR). Hier besprach sie wichtige Definitionen der MDR und stellte diese den alten Regularien gegenüber. Angemerkt sei hier, dass der neu eingeführte Begriff der „Nebenwirkungen“ keine entsprechende Definition in der MDR enthält, weshalb die NAKI (Nationaler Arbeitskreis zur Implementierung der neuen EU-Verordnungen über Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika) einen Definitionsvorschlag erarbeitete.

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de



 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Januar 2022

Online Medizinprodukte FORUM 'Handel und Vertrieb von Medizinprodukten'
Biosimilars 2022
Online Pharma FORUM – “Update: Clinical Trial Regulation”
Nachhaltigkeit, Lieferkette & Tender
Pharma Trends 2022 - Jahrestagung des FORUM Instituts - „in Berlin und online erlebbar“
Verunreinigungen in Arzneimitteln - Fokus Nitrosamine







 

Online Medizinprodukte FORUM 'Handel und Vertrieb von Medizinprodukten'

am 14. Dezember 2021
Die letzte Sendung des Online-Medizinprodukte FORUMs dieses Jahres widmete sich dem Thema „Handel und Vertrieb von Medizinprodukten“.

Dr. Roland Wiring, Rechtsanwalt und Partner der Kanzlei CMS Hasche Sigle Partnerschaft von Rechtsanwälten und Steuerberatern mbB, Hamburg, ,startete seinen dreiteiligen Vortrag zunächst mit einem Überblick über die Wirtschaftsakteure gemäß der Verordnungen (EU) 2017/745 und 746 (MDR und IVDR).

Darin finden sich Legaldefinitionen für Hersteller, Importeure und Händler (engl. Distributor), wobei Dr. Wiring zwischen „tatsächlichen“ und „rechtlichen“ Herstellern unterschied, auf deren Unterscheidung er zu einem späteren Zeitpunkt seines Vortrags noch einmal einging. In die Betrachtung der „Medizinprodukte-Lieferkette“ müssen Zulieferer und Endkunden unbedingt miteinbezogen werden. Relativ neu im medizinprodukterechtlichen Kontext sind die Legaldefintionen für „Importeure“ und „Händler“.

Dr. Wiring betonte bei seinen Ausführungen zu „Importeuren“ gemäß Art. 2 Ziff. 3, dass jede EU grenzüberschreitende Veräußerung von Unternehmen zu Unternehmen, auch wenn es sich beispielsweise um eine Veräußerung von einer Mutter- zur Tochtergesellschaft handelt, das ein Inverkehrbringen i.S.v. Art. 2 Ziff. 28 bedeutet, mit entsprechenden Pflichten für die Importierende einhergeht: „Inverkehrbringen“ bezeichnet die erstmalige Bereitstellung eines Produkts, mit Ausnahme von Prüfprodukten, auf dem Unionsmarkt.

In diesem Zusammenhang empfiehlt sich zum einen die Lektüre des „Blue Guide“, dem EU-Leitfaden für die Umsetzung der Produktvorschriften der EU aus 2016, und zum anderen der MDCG-Guidance 2021-27, Questions and Answers on Articles 13 & 14 of Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746.

Im zweiten Teil des Vortrags konzentrierte sich der Experte auf die medizinprodukterechtlichen Pflichten innerhalb der Vertriebskette: So enthält die MDR bzw. IVDR keine unmittelbar geltenden Anforderungen an Zulieferer. Es gelten aber allgemeine, stoffrechtliche Vorgaben, wie z. B. REACH oder RoHS, sowie Anforderungen aus vertraglichen Abreden mit Herstellern, wie z. B. das Weiterreichen von Pflichten oder Qualitätsanforderungen.

Die Pflichten für Importeure gemäß Art. 13 sind sehr umfangreich. So müssen diese neben verschiedenen (Produkt-)Prüfungspflichten auch die Produktregistrierungen in EUDMED vornehmen. Händlern gemäß Art. 14 obliegen seit dem 26. Mai 2022 für Medizinprodukte ebenso viele neue Pflichten. Diese müssen beispielsweise Beschwerden über Vorkommnisses sammeln oder haben eine Registrierungspflicht in Deutschland gemäß § 88 MPDG Abs. 1 Nr. 9.

Im dritten und letzten Vortragsteil beleuchtete Dr. Wiring vertragliche Beziehungen zwischen Wirtschaftsakteuren. Neben Einkaufs-, Zulieferer- oder Vertriebsverträgen dürfen Qualitätsvereinbarungen nicht außer Acht gelassen werden. So empfiehlt sich die wechselseitige Spiegelung medizinprodukterechtlicher Pflichten sowie – jetzt – die Anpassung von Vertragstemplates bzw. bestehender Verträge gemäß MDR und IVDR.
Dr. Wiring: „In diesem Kontext ist die Broschüre „Mustervertragselemente“ des BVMed unbedingt empfehlenswert.“

Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de




 


Biosimilars 2022

 
Am 10. Dezember 2021 fand online die Biosimilars-Tagung des FORUM Instituts statt. Im Fokus der Tagung stand die für 2022 geplante Aut-idem-Substitutionsregelung für diese Produktgruppe.
 
Herr Professor Hecken, G-BA skizzierte dazu den Fahrplan: Mitte März wird das Stellungnahmeverfahren starten. Für April ist dann nach Auswertung und Anhörung ein Regelungsvorschlag vorgesehen und für Mitte August der Beschluss im G-BA-Plenum. Es wird eine Umsetzung etappenweise nach Therapiegebiet erwartet, Umsätze und relevante Einsparmöglichkeiten für die GKV stehen hier im Fokus.
 
Kritisch diskutiert wurde in der Tagung mit Politik, G-BA und Stakeholdern der künftige Kommunikationsweg Arzt – Apotheke – Patient, um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten. Hier bestand Einigkeit, dass entsprechende Regelungen noch folgen müssen und dass eine funktionierende ePA der Idealzustand wäre.
 
Was folgt aus Aut-idem? Rabattverträge mit Krankenkassen – das wurde in der Diskussion ebenfalls deutlich. All diese Themen werden in der nächsten Biosimilars-Tagung Ende April erneut wieder aufgegriffen, wenn der G-BA mitten im Regelungsfahrplan ist.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de




 




Online Pharma FORUM – “Update: Clinical Trial Regulation”

Am 8. Dezember 2021 referierte Dr. Aylin Mende im Rahmen des Online Pharma FORUM zur Clinical Trial Regulation (CTR) und zur Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln. Dabei ging die Expertin auf wichtige News rund um das Clinical Trial Information System (CTIS) sowie auf die Grundprinzipien der Antragsstellung ein. Weiterhin wurden auch das EU-Portal und die EU-Datenbanken thematisiert.

Aufgrund der steigenden Infektionszahlen konnte das letzte Online Pharma FORUM des Jahres 2021 nicht wie gewohnt aus den Räumlichkeiten der Kanzlei Sträter in Bonn-Bad Godesberg gesendet werden. Dr. Aylin Mende stellte sich daher der Herausforderung, Ihren informativen Vortrag vom heimischen PC aus zu halten, wie auch Prof. Dr. Burkhard Sträter, der aus der Distanz moderierte.

Großes Interesse, das sich in einer Vielzahl von Fragen an Dr. Mende widerspiegelte, zeigten die Teilnehmenden am Vortragsteil zum Prozess der Antragsstellung und seinen Besonderheiten: Neuerdings kann die Einreichung von Teil I (Artikel 6) und Teil II (Artikel 7) losgelöst von einander und mit einer zeitlichen Differenz von maximal zwei Jahren erfolgen.

Die verschiedenen Bestandteile des Assessment Reports für Teil I werden durch die Bundesoberbehörden (BOB) bearbeitet. Zusätzlich werden einige Bestandteile auch durch die Ethikkommissionen (EK) bearbeitet, so zum Beispiel die Klinische Dokumentation/der Prüfplan, die Statistik sowie die Nutzen/Risiko-Bewertung. Die Bewertung von Teil II fällt aktuell vornehmlich in den Verantwortungsbereich der EK. Die Antragsstellung erfolgt via CTIS.

Am 31. Juli 2021 wurde die volle Funktionalität des CTIS durch die EMA mittels Amtsblatt der EU-Kommission bekanntgegeben. Damit wird die EU Nr. 536/2014 voraussichtlich am 31. Januar 2022 erstmalig anwendbar. Zum Zeitpunkt des Vortrages von Dr. Mende befanden sich die Entwicklungsarbeiten an CTIS noch im vollen Gange.

Sobald das CTIS in Betrieb genommen wurde, wird es innerhalb der EU die alleinige Stelle für die Antragseinreichung klinischer Prüfungen darstellen. Das Portal verschlankt die bisherige Vorgehensweise: beispielsweise kann ein Sponsor nun eine klinische Prüfung mit Hilfe eines einzigen Antrages stellen und muss nicht, wie bisher, einen separaten Antrag für jedes Land einreichen.

Im kommenden Dezember wird Dr. Aylin Mende erneut im Rahmen des Online Pharma FORUMS zum Thema Clinical Trials Regulation sprechen – dann hoffentlich wieder live für Sie aus Bonn!
 
Autorin 
Sonja Wittemann
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
s.wittemann@forum-institut.de








 

Nachhaltigkeit, Lieferkette & Tender


Am 06.12.2021 fand die digitale Fachtagung „Nachhaltigkeit, Lieferkette & Tender - das kommt auf Pharma zu“ statt. Hierbei stellten Referenten aus den verschiedensten Bereichen sowohl den aktuellen Stand als auch Trends hinsichtlich des Einbezugs von Nachhaltigkeitskriterien und  Anforderungen an die Lieferkette in der Pharmaindustrie vor.

Den Anfang machte Andrea Schmitz des Bundesverbands der Arzneimittel-Hersteller mit den Konsequenzen des Lieferkettengesetztes für die Pharmaindustrie. Das am 01. Januar 2023 in Kraft tretende Gesetz betrifft die Pharmaindustrie auf vielfältige Weise. So sollen Menschenrechtsrisiken und Umweltrisiken im eigenen Unternehmen vorgebeugt oder minimiert werden. Das Lieferkettengesetz bezieht sich dabei v.a. auf den eigenen Geschäftsbereich sowie direkte Zulieferer. Je nach Fragestellung wird die Anwendung des Gesetzes schnell komplex: Beschäftigt ein Lieferant eines Pharmaunternehmens beispielsweise einen Mitarbeiter im Ausland ist grundsätzlich der dortige Mindestlohn anzuwenden. Ausnahmen können jedoch auftreten wenn der dort geltende Mindestlohn die Bestreitung des eigenen Lebensunterhaltes ggf. nicht möglich macht. In diesem Fall kann das Lieferkettengesetz dennoch als missachtet angesehen werden.

Der Verstoß gegen das Lieferkettengesetz seitens eines Lieferanten erfordert nicht zwingend die Auflösung der Geschäftsbeziehung. Schmitz weist in diesem Zusammenhang auch darauf hin, welche verheerenden Auswirkungen auf Lieferketten in der Arzneimittelproduktion entstehen könnten.

Um das Gesetz praktisch richtig anzuwenden bieten verschiedenste Organisationen und Initiativen Hilfestellungen, wie beispielsweise die Union for Ethical BioTrade, die Pharmaceutical Supply Chain Initiative oder natürlich Verbände wie der BAH selbst.

Schmitz machte abschließend deutlich, dass die Vorbereitungen der Pharmaindustrie auf die Anwendung des Lieferkettengesetzes frühzeitig erfolgen müssen. Sie merkte an, dass auf europäischer Ebene sogar bereits ein ähnliches Gesetz in Planung ist - allerdings mit noch schärferen Maßnahmen.

Den aktuellen Stand der Vergabepraxis hinsichtlich Nachhaltigkeitskriterien und dem Standortfaktor Europa erläuterte anschließend Alexander Natz von Novacos Rechtsanwälte. Als Anknüpfungspunkt für Nachhaltigkeitskriterien ist laut Natz § 97 Abs. 3 GWB anzusehen: „Bei der Vergabe werden Aspekte der Qualität und der Innovation sowie soziale und umweltbezogene Aspekte nach Maßgabe dieses Teils berücksichtigt“. Der Einbezug ist grundsätzlich auf allen Ebenen des Beschaffungsvorgangs möglich. Am ehesten umsetzbar sei dies bei Arzneimitteln laut Natz jedoch im Rahmen der Zuschlagskriterien.  Laut § 127 Abs. 1, 3 GWB müssen sich umweltbezogene Kriterien nicht nur auf die materiellen Eigenschaften des Produkts auswirken, sondern können beispielsweise auch die Herstellung und Entsorgung des Produkts betreffen. Als Beispiel für den praktischen Einbezug von Nachhaltigkeits- und Standortkriterien bei Tendern führte Alexander Natz die AOK Antibiotika-Ausschreibung aus dem Jahr 2021 auf. Im Rahmen dieser wurden Aspekte der Lieferkette, des Umweltschutzes und des Arbeitsschutzes als Zuschlagskriterien definiert. Soziale und ökologische Aspekte können laut Natz beim Zuschlag grundsätzlich berücksichtigt werden, jedoch wurde beim Nachprüfungsverfahren das Zuschlagskriterium der „geschlossenen Lieferkette“ angegriffen. Die Entscheidung über die Zulässigkeit der Zuschlagskriterien obliegt daher zum Zeitpunkt der Fachtagung weiterhin dem OLG Düsseldorf.

Als Fazit schlussfolgert Alexander Natz, dass in Zukunft auf jeden Fall mit dem verstärkten Einbezug von Kriterien der Nachhaltigkeit, der Lieferkette und der Produktionsstandorte in der Vergabepraxis zu rechnen ist. Aus den Erfahrungen der Corona-Pandemie vermutet er, dass dabei eine stabile Lieferkette eines der bedeutendsten Kriterien werden wird.

Einen internationalen Blickwinkel auf das Thema brachte Nina Uldal, Director of Procurement and Negotiation bei Amgros I/S in Dänemark ein. Amgros I/S ist für die Beschaffung und Lieferung von Arzneimitteln für staatliche Krankenhäuser in Dänemark verantwortlich. Für den bestmöglichen Patient Access und eine starke Verhandlungsmacht bündelte Amgros in den letzten Jahren häufig Tender für Dänemark, Island und Norwegen. Im Falle von Hormonpräparaten wurden bereits Aspekte der Nachhaltigkeit (wie beispielsweise eine besonders leicht recycelbare Verpackung) und der Liefersicherheit bei der Vergabe berücksichtigt. Laut Uldal hat sich durch den Einbezug dieser Kriterien die Zahl der Tender-Teilnehmer nicht verringert. Sie weist in diesem Zusammenhang jedoch auch darauf hin, dass der Einbezug von Nachhaltigkeitskriterien und Aspekte der Liefersicherheit bereits viele Jahre im Voraus bei Herstellern angekündigt wurde und Schwierigkeiten vorab diskutiert wurden.

Den Fokus zurück auf Deutschland lenkte die anschließende Diskussion zwischen Roman Feuerer der Barmer und Frank Wienands der AOK Baden-Württemberg zum Thema „Krankenkassen-Ausschreibungen in der Praxis“.  Wienands und Feuerer waren sich einig, dass der Einbezug von Nachhaltigkeitskriterien in die Arzneimittelherstellung kein Anliegen einer einzelnen Krankenkasse ist, sondern dass die Rahmenbedingungen dafür zunächst auf politischer Ebene angegangen werden müssten. Die Offenheit zum Austausch mit der Industrie ist dennoch bei beiden Kassenvertretern groß. Feuerer berichtet in diesem Zusammenhang, dass das Markterkundungsverfahren zum Austausch mit der Industrie zur Umsetzung von Nachhaltigkeitskriterien im Jahr 2021 leider zu einer sehr geringen Rückmeldequote bei Industrievertretern geführt habe und hofft, dass der angebotene Dialog in Zukunft besser angenommen wird. Wienands merkte daraufhin an, dass es sinnvoll wäre, wenn die Industrie sich zunächst untereinander auf einen gemeinsamen Nenner hinsichtlich Umweltkriterien festlegen würde. Die Erfahrungen der AOK Baden-Württemberg im Rahmen der Antibiotika-Ausschreibungen hätten seiner Erfahrung nach nämlich teilweise sehr gegensätzlichen Reaktionen aus der Industrie hervorgerufen.

Auch wenn der politische Rahmen entsprechend angepasst werden sollte, möchten Feuerer und Wienands als Kassenvertreter die Themen Nachhaltigkeit und Sicherheit der Lieferkette auch unabhängig davon weiter forcieren. Als bedeutsam erachten dabei beide, dass solche Kriterien auch im innovativen Bereich Anwendung finden sollten.

Der letzte Beitrag der Fachtagung „Nachhaltige Produktion - auch außerhalb von Ausschreibungen im Fokus?“ stammte von Iris Obermüller, Global Director Environment der Merck Group. Sie stellte dabei die aktuelle Nachhaltigkeitsstrategie der Merck Gruppe vor und wies in diesem Zusammenhang auf die entscheidende Bedeutung von nachhaltigem Handeln für den zukünftigen Geschäftserfolg hin. Das übergeordnete Nachhaltigkeitsziel der Merck Gruppe ist die Erreichung der Klimaneutralität bis zum Jahr 2040.

Zusammenfassend lässt sich aus den verschiedenen Beiträgen folgendes Fazit aus der Fachtagung ziehen: Die Pharmabranche wird in Zukunft sicherlich verstärkt auf Kriterien der Lieferkette und der Nachhaltigkeit achten müssen. Sei es durch das Lieferkettengesetz, einem zukünftigen europäischen Äquivalent und/oder entsprechende Kriterien der Ausschreibungspraxis von Krankenkassen. Eine frühzeitige Anpassung entsprechender Prozesse ist daher in jedem Fall empfehlenswert.
 
Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de

 





Streiflichter Ausgabe 12/2021

Pharma Trends 2022
Jahrestagung des FORUM Instituts – „in Berlin und online erlebbar“

Nachberichterstattung durch Herrn Professor Sträter (zuerst publiziert als Streiflicht in Ausgabe 12/2021 der PharmInd).

Für den 22. und 23. November 2021 hatte das FORUM Institut zur traditionellen Jahrestagung „Pharma Trends 2022“ geladen, um einen Ausblick auf die Entwicklung Pharmamarktes im Jahre 2022 zu geben. Die Jahrestagung wurde als Hybridveranstaltung mit Teilnehmern präsent vor Ort in Berlin und anderen online im Büro oder Homeoffice durchgeführt. Bedingt durch die vierte Coronawelle hat sich kurz vor und im Verlauf der Tagung der Anteil der Onlineteilnehmer und der Onlinereferenten erhöht. Dies hat besondere Herausforderungen für die Konferenztechnik geschaffen, die aber sehr gut gemeistert wurden, so dass die Veranstaltung erfolgreich unter der Leitung von Frau Dr. Wolf-Klein und Herrn Prof. Sträter durchgeführt werden konnte.

Zu Beginn der Veranstaltung wurde bekannt, dass über das Wochenende das Ergebnis der Koalitionsverhandlungen für den Bereich Gesundheit und Pflege inoffiziell an die Presse gegeben wurde. Die Bundestagsabgeordneten der Ampel-Koalition haben daher ihre Teilnahme an einer Podiumsdiskussion absagen müssen, um der offiziellen Bekanntmachung der Koalitionsverhandlungen nicht vorzugreifen. Sie haben sich aber bereit erklärt, am 13. Dezember in einem Online-FORUM diese politischen Zielsetzungen zu kommentieren und zu erläutern. Nur der frühere CDU-Abgeordnete Hennrich wurde online zugeschaltet. Er zeigte sich nicht sonderlich überrascht. Im Bereich der Versorgung der Bevölkerung mit Generika seien keine Kostenersparnisse zu erzielen. Zusammenfassend wies er darauf hin, dass bei Koalitionsverhandlungen mit der CDU ein durchaus vergleichbares Ergebnis zu erwarten gewesen wäre!


Folgende Änderungen sind avisiert und wurden im Verlauf der Tagung diskutiert:

Die Versorgung mit Arzneimitteln soll durch Produktionsstandorte in der Europäischen Union gesichert werden. Das Nähere soll in gesetzlichen Regelungen bestimmt werden.
Der Zwangsrabatt für nicht festbetragsgeregelte Arzneimittel wird von 7 auf 16 % erhöht und gleichzeitig das Preismoratorium weiter fortgeschrieben. Das AMNOG-Verfahren wird weiterentwickelt. Der verhandelte Erstattungsbetrag wird auf den Beginn des 7. Monats nach Markteinführung rückwirkend angewendet und nicht erst auf den Beginn des 13. Monats. Die Mehrwertsteuer für alle Arzneimittel wird auf 7 % reduziert bei Fortschreibung des Preismoratoriums. Für die elektronische Patientenakte ePA soll das Prinzip des „opt out“ gelten, d. h. die Teilnahme bleibt freiwillig. Ein Ausschluss folgt allerdings erst dann, wenn der Patient ausdrücklich der Verwertung seiner Daten widerspricht.

Eines der großen Themen der Tagung war die „Sicherung der Arzneimittelversorgung in Europa“. Hierzu haben vorgetragen – aus gesundheitspolitischer Sicht – der Leiter der Abteilung 1 „Arzneimittel, Medizinprodukte und Biotechnologie“ im Bundesministerium für Gesundheit, Herr Ministerialdirektor Thomas Müller, und Frau Dagmar Wald-Eßer von IQVIA mit einer Analyse des deutschen und europäischen Marktes. Es wurde deutlich, dass die durch Corona ausgelösten Turbulenzen zu erheblichen Problemen in der Arzneimittelversorgung geführt haben. Die Politiker haben daher erkannt, dass „resiliente Lieferketten“ und Produktionsnetzwerke innerhalb der Europäischen Union wieder aufgebaut werden müssen. Die Beteiligten haben jedoch hervorgehoben, dass eine Anhebung der Generikapreise nicht automatisch zur Verlagerung der Produktionsstätten führt, sondern im Zweifel zu einer Erhöhung des Gewinns der Unternehmen, was nicht Ziel der politischen Anstrengungen sein könne. Ein Mittel ist die Ausschreibung von Rabattverträgen für Generika. Hier wird überlegt, ob für die Ausschreibung und Vergabe ein bestimmter Anteil der betroffenen Wirkstoffe und Arzneimittel aus europäischer Produktion gefordert werden muss. Wolfgang Späth, der Leiter der Abteilung Regulatory and external Affairs der Sandoz AG Deutschland hat die besondere Bedeutung von Biosimilars für die Versorgungssicherheit hervorgehoben. Ein großer Teil der Produktion findet sich unverändert in Europa. Die an medizinischen Fragen orientierte Substitution durch den verschreibenden Arzt hat sich nach Einschätzung der Generika/Unternehmen bewährt. Danach soll unbedingt eine aut-idem-Substitution auf der Grundlage von Rabattverträgen und durch Apotheker verhindert werden. Das Ziel der Reduktion von Ausgaben für biotechnologische Arzneimittel bei gleichzeitiger Wahrung der Versorgungssicherheit lasse sich auf diesem Wege am besten gewährleisten. Es wurde diskutiert, ob unter diesen Voraussetzungen noch eine Liste substituierbarer Biosimilars durch den Gemeinsamen Bundesausschuss zu rechtfertigen ist.

Zur Entwicklung der Ausgaben der gesetzlichen Krankenkassen für Arzneimittel von insgesamt ca. 43 Mrd. Euro pro Jahr tragen maßgeblich hochpreisige Arzneimittel bei. Die Preisbildungsmodelle für ATMPs waren daher ein wichtiges Thema. Dr. Dan Dammann, der Teamleiter Arzneimittel-Verordnungssteuerung der Techniker Krankenkasse – hat dazu ein viel diskutiertes „Fair Pricing Model“ vorgestellt, das von der International Association of Mutual Benefit Societies - AIM - entwickelt und in einem Modellversuch von der Techniker Krankenkasse und Prof. Gerd Glaeske am Beispiel verschiedener hochpreisiger Arzneimittel getestet wurde. Danach wäre eine Preisreduktion im Durchschnitt von ca. 30 % zu erzielen. Offen blieb jedoch die Frage, wer in welcher Verantwortung diese Preise festsetzen soll.

Die Abteilungsleiterin Arznei- und Heilmittel des GKV-Spitzenverbandes, Frau Dr. Antje Haas, hat ihre Vorstellung zur Reduktion der Ausgaben für hochpreisige Arzneimittel dargestellt. Sie gab insbesondere zu Bedenken, dass bei ATMPs die Annahme, dass nur eine Anwendung das Problem für den Patienten für immer löse, nicht erwiesen sei. Es lägen keine Langzeitdaten dafür vor, ob nicht später weitere Anwendungen notwendig werden könnten. Sie hat daher einen Interimspreis vorgeschlagen, der bis zur Gewährleistung des langfristigen Erfolges gezahlt werde, um dann später nach Garantie der langfristigen Wirksamkeit einen weiteren Ausgleich zu schaffen. Das von Herrn Dr. Dammann vorgestellte AIM Fair Pricing Model findet die ausdrückliche Zustimmung des GKV-SV.
Frau Dr. Haas wies darauf hin, dass ATMP-Arzneimittel für die Behandlung von Parkinson in der Entwicklung seien. Sollten diese erfolgreich sein, müsse neu nachgedacht werden, da diese Erkrankung sehr weit verbreitet sei und mit der Heilung über ATMPs zu einer Kostenexplosion führen könne.

Der Bewertung der Preisentwicklung haben sich auch angeschlossen Frau Daniela Teichert, die Vorsitzende des Vorstandes der AOK Nordost, und Prof. Dr. Christoph Straub, der Vorstandsvorsitzender der Barmer Krankenkasse. Sie bewerteten die bekannt gewordenen Koalitionsvereinbarungen der neuen Regierung sehr positiv und erläuterten anhand beeindruckender Zahlen die Herausforderung für die Finanzierung des GKV-Systems. So ist z. B. mit einer Zunahme der über 65-jährigen um 4 Millionen bis zum Jahre 2030 zu rechnen!

Frau Dr. Sylvia Demme, im Bundesamt für Soziale Sicherung verantwortliche Leiterin der Gruppe 31 „Risikostrukturausgleich - RSA“, hat sehr anschaulich dargestellt, wie hochpreisige Arzneimittel in der Gestaltung des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs berücksichtigt werden können. Es ist beeindruckend, wie eine kleine Abteilung von nicht einmal 50 Mitarbeitern im Bundesamt für Soziale Sicherung die Arzneimittelausgaben in Höhe von insgesamt ca. 245 Mrd. Euro in der GKV an über 100 Krankenkassen organisiert. Über 7 Mrd. Daten der GKV-Versorgung pro Jahr werden mithilfe von Algorithmen daraufhin ausgewertet, ob und in welcher Höhe Krankenkassen fair an den Gesamteinnahmen beteiligt werden. Von besonderer Bedeutung ist die Berücksichtigung von hochpreisigen Therapien im RSA. Es wurde ein Risikopool geschaffen, der ca. 80 % der Leistungsausgaben der GKV für hochpreisige Arzneimittel in dem jeweiligen Jahr ausgleicht. Am Beispiel von Zolgensma bei spinaler Muskelatrophie wurde dies sehr anschaulich dargestellt. Beeindruckend war die Analyse der Auswirkungen von Pay-for-Performance (P4P) Modellen – für die Zahlungen aus dem Risikopool. Unternehmen und Krankenkassen verfolgen unterschiedliche Modelle z. B. Ratenzahlungsmodelle, in denen Therapiekosten in Raten durch die Krankenkassen an das Pharmaunternehmen ausgezahlt werden oder sog. Rückerstattungsmodelle „upfront“. Hier werden die Therapiekosten vollständig durch die Krankenkassen an das Pharmaunternehmen gezahlt. Bei Therapieversagen erfolgt eine Rückerstattung an die Krankenkassen. Letzteres kann zu Verwerfungen führen, weil die Rückerstattung nach der aktuellen Gesetzeslage nicht an den Risikopool zurückgezahlt wird, sondern bei der Krankenkasse verbleibt, was für diese naturgemäß sehr attraktiv sein kann. Es sind jedoch bereits Strategien entwickelt, um solche Verwerfungen zu vermeiden. 

Ein weiteres wichtiges Thema war die neue Verordnung für die Anwendung neuer Gesundheitstechnologien, die sog. EU Health Technology Assessment – HTA-Verordnung. Die Schlussabstimmung über den endgültigen Text im Plenum des Europäischen Parlaments soll im Dezember 2021 erfolgen. Deutschland hat im Trilogverfahren im Europäischen Rat bereits zugestimmt. Es bedarf allerdings noch der Zustimmung durch den Bundestag, die aber als gesichert gilt. Herr Thomas Müller, der Leiter der Abteilung Arzneimittel des BMG und die Leiterin der Abteilung Arzneimittel im Gemeinsamen Bundesausschuss, Frau Dr. Behring, haben die wesentlichen Prinzipien dieser neuen Verordnung dargestellt. Diese wird im nächsten Jahr in Kraft treten und erst drei Jahre später anwendbar sein, und zwar zunächst für Onkologika und ATMPs, drei Jahre später für Orphan Drugs, ca. 2030 für nononkologische Produkte und neue Medizinprodukte. In der Zwischenzeit laufen die Vorbereitungen auf die Umsetzung des neuen Systems „auf hohen Touren“.
In einem dem dezentralen Zulassungsverfahren vergleichbaren System soll eine Coordination Group mit Mitgliedern aus den Mitgliedstaaten gebildet werden, die eine Bewertung des Nutzens der Produkte vornehmen. Das Verfahren soll bereits parallel zum europäischen Zulassungsverfahren der EMA laufen. Gemeinsame wissenschaftliche Beratung, Scientific Advice und Scientific Consultation sollen organisiert werden, um das Anforderungsprofil für die betroffenen Unternehmen berechenbar zu machen. Spannend wird die Frage sein, ob und in welchem Umfang die gefundene Entscheidung der Coordination Group für die betroffenen Mitgliedstaaten verbindlich wird. Nach der HTA-Verordnung ist ein „taking into due concideration“ gefordert. Eine Ablehnung bedarf der Begründung. Sollte sich diese nicht überzeugen und häufiger vorkommen, ist, wie bei der Einführung des dezentralen Zulassungsverfahrens, mit Sanktionen der Europäischen Kommission zu rechnen. Entscheidend wird sein, ob das Verfahren die Beteiligung des G-BA ersetzen oder nur ergänzen wird. Hier war noch nicht ganz klar, welche Linie der G-BA verfolgen wird. Es ist allen Beteiligten zu wünschen, dass sich die Mitgliedstaaten nicht in „subtiler Obstruktion“ ergehen werden.

Besonders spannend war die Diskussionsrunde zwischen Aylin Tüzel, der Geschäftsführrin Pfizer Deutschland, Prof. Dr. Klaus Cichutek, dem Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts sowie Dr. Ulrich Granzer, Granzer Regulatory Consulting & Services, und Dr. André Blümel, dem Vorsitzenden der PHAGRO, über die Erfahrungen in der Entwicklung, der Zulassung und dem Vertrieb von mRNA-Impfstoffen. Prof. Dr. Cichutek hat sehr anschaulich dargestellt, wie sich das Paul-Ehrlich-Institut schon sehr früh in den Prozess der Entwicklung durch Beratung der betroffenen Unternehmen eingeschaltet hat. Das Rolling Review Verfahren wurde positiv bewertet. Es erlaubt vor Antragstellung eine frühzeitige Bewertung von schon fertiggestellten Teilen des Dossiers und bewirkt damit eine Beschleunigung des Gesamtverfahrens. Es wurde deutlich, dass sich dies nicht ohne weiteres auf andere Zulassungsverfahren übertragen lässt, zumal die Erweiterung dieses Systems auf andere Arzneimittel zu Verzögerungen der verbleibenden Verfahren führen kann. Herr Dr. Granzer hat anschaulich die Herausforderung aus Sicht der Regulatory Affairs Abteilung dargestellt und die gute Kooperation zwischen Assessoren der Behörden und Unternehmen dargestellt. Eine besondere Herausforderung hat sich – von vielen unbemerkt –auch für die Distribution ergeben. Wenn der Bund kauft und bei der Bundeswehr einlagert, ist noch nicht gewährleistet, dass die Bundeswehr auch die Verteilung an die Apotheken oder Ärzte übernehmen kann. Hier ist vielmehr die Infrastruktur der vollversorgenden Großhändler gefordert. Herr Dr. André Blümel hat sehr beeindruckend dargestellt, wie gut hier die PHAGRO in Kooperation mit dem Bundesministerium für Gesundheit und der Bundeswehr eine effiziente Verteilung organisieren konnte. Vergleichbares ist zu erwarten bei der Versorgung mit Therapeutika zur Behandlung von COVID-19. Hier wurden die ersten zwei Arzneimittel - monoklonaler Antikörper - bereits zugelassen, und zwar für die Behandlung von stationär behandelten Patienten. Das neue Produkt von Pfizer Paxlovid läuft zurzeit im Rolling Review bei der EMA. Ein Zulassungsantrag ist – entgegen anderer Berichterstattung – noch nicht gestellt! Letzteres erscheint vielversprechend, weil es Substanzen aus der Gruppe der Protease Inhibitoren enthält, die auch zur Behandlung von AIDS erfolgreich eingesetzt werden. Die virusstatische Wirkung erlaubt es dem Patienten Antikörper aufzubauen, die dann auch einen langfristigen Effekt gewährleisten – im Unterschied zu HIV-Patienten, bei denen eine chronische Behandlung indiziert ist, weil nach Absetzen der Produkte die Viruslast wieder zunimmt. Vergleichbares ist in der Behandlung von COVID-19 nicht zu erwarten!

Der Präsident des BfArM, Prof. Karl Broich, hat das neue Forschungsdatenzentrum – FDZ – Gesundheit vorgestellt, das beim BfArM eingerichtet wird und Forschungseinrichtungen den Zugang erlauben soll. Unklar ist immer noch die Zugangsberechtigung von pharmazeutischen Unternehmen, obwohl beim Robert Koch Institut – RKI – eine Vertrauensstelle eingerichtet werden soll, die unabhängig vom BfArM eine Kontrolle insbesondere der datenschutzrechtlichen Aspekte durchführen kann. Es wurden die besonderen Herausforderungen in der Nutzung der Abrechnungsdaten deutlich, insbesondere ist eine Interoperabilität gefordert, die unter anderem durch die Verwendung einer einheitlichen Terminologie gewährleistet werden soll. Hier wird die Anwendung von Snomed CT in einem Pilotprojekt getestet. Hier eröffnen sich neue Perspektiven für die Analyse und Verwertung von Abrechnungsdaten aus dem GKV-System für die Entwicklung neuer Arzneimittel.

Über weitere Aspekte der Digitalisierung des Gesundheitswesens hat Dr. Markus Leyck Dieken, der Hauptgeschäftsführer der Gematik Berlin, vorgetragen. Er hat den Stand der Entwicklung der elektronischen Patientenakte – ePA - und des eRezepts auf der Grundlage der neuen Regelungen im 11. Kapitel des SGB V dargestellt. Die Patienten sollen danach ihre ePA-Daten ab 2023 freiwillig und pseudonymisiert für die Forschung freigeben. In der Diskussion ist ein „opt out“ System, d. h. solange der Patient nicht ausdrücklich widerspricht, ist eine Verwertung möglich. Die Umsetzung bereitet erhebliche Probleme, die Verhandlungen mit den kassenärztlichen Vereinigungen und dem Apothekerverband sind noch nicht abgeschlossen, so dass voraussichtlich eine Verlängerung der Übergangsfrist über den 01.01.2022 hinaus erforderlich wird. Erwähnung fand auch die Übersicht von Prof. Sträter zur „Digitalisierung der Arzneimittelversorgung in der GKV nach dem Digitale-Versorgung-Gesetz (DGV) und dem Patientendaten-Schutz-Gesetz (PDSG)“ im Streiflicht Pharm. Ind. 82, Nr. 8, 951-954 (2020).

Großes Interesse hat auch der Vortrag von Nico Reinhold zur digitalen Kommunikation in Healthcare Unternehmen gefunden. Er hat sehr anschaulich dargestellt, wie in sozialen Medien das Interesse der Verbraucher geweckt und bedient werden kann. Interessant war dabei, dass die sachliche Information über Nutzen und Risiko von Arzneimitteln in Schriftform mehr Vertrauen findet als in Videos.

Zur jüngsten Entwicklung im AMNOG-Verfahren hat vorgetragen Frau Dr. Behring, die Leiterin der Abteilung Arzneimittel im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Die in § 35a SGB V geschaffene Möglichkeit der Anordnung zur Durchführung von anwendungsbegleitender Datenerhebung – AbD – wurde eingehend erläutert. Es sind noch nicht sehr viele Präparate erfasst. Auf der Homepage des G-BA sind in der Rubrik Beschlüsse die betroffenen Präparate aufgeführt. Es handelt sich insbesondere um zwei Präparate zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie und zur Behandlung der Myelofibrose. Es wurde deutlich, dass der G-BA orientiert an den Vorgaben des SGB V entscheiden wird. Daneben ist jedoch zu beachten, dass diese Studien klinische Prüfungen im Sinne des Arzneimittelgesetzes sein können und daher zusätzlich der Genehmigung durch die zuständigen Bundesoberbehörden entweder das Paul-Ehrlich-Institut oder das BfArMs bedürfen. Auch die Beteiligung von Ethikkommissionen ist erforderlich. Das Bundesministerium für Gesundheit hat in seinem Schreiben für die Änderung der Verfahrensordnung des G-BA klargestellt, dass randomisierte Studien mit schwerwiegenden Interventionen nicht mehr als AbDs gewertet werden können.
Auch der Bereich der Reserveantibiotika und ihre Privilegierung im AMNOG-Verfahren wurde diskutiert. Hier wurde ersten Präparaten die Privilegierung im AMNOG-Verfahren gewährt. Einzelne Unternehmen gehen aber auch den Weg der Orphan Arzneimittel, der abhängig vom jeweiligen Produkt verschiedene Vorteile gegenüber der Qualifikation als Reserveantibiotikum bietet.

Zu den Erfahrungen und Problemen der Schiedsstelle im AMNOG-Verfahren hat deren Leiter, Prof. Dr. Stefan Huster vorgetragen. Er ist Inhaber des Lehrstuhls für Öffentliches Recht, Sozial- und Gesundheitsrecht und Rechtsphilosophie an der Ruhr-Universität Bochum und Leiter der Schiedsstelle nach § 130b SGB V. Er hat sehr anschaulich dargestellt, dass die vom Gesetzgeber durch unbestimmte Rechtsbegriffe geschaffenen Regelungslücken von der Schiedsstelle und der Rechtsprechung geschlossen werden müssen. Wenn im Gesetz vorgesehen ist, dass Arzneimittel mit belegtem Zusatznutzen einen „Zuschlag“ auf die Kosten der zVT erhalten sollen, so stellt sich die Frage, ob die Vervielfachung der Gesamtkosten der zVT noch als „Zuschlag“ qualifiziert werden kann. Die Schiedsstelle begrüßt ausdrücklich, wenn die Unternehmen und der GKV-SV in solchen Situationen zu vernünftigen Vergleichslösungen kommen. Er begrüßt ausdrücklich die Entscheidung des Bundesozialgerichts, mit der der sog. Albiglutid-Beschluss des LSG-BB vom 01.03.2017 aufgehoben worden ist (vgl. Streiflicht Pharm. Ind. 79, Nr. 5, Seite 602-603, 2017). Die hier geschaffenen vereinfachten Berechnungsmuster seien untauglich, innovative Forschung angemessen zu entlohnen.

Zu den jüngsten Entwicklungen in der Europäischen Union zur Gesetzgebung für Arzneimittel haben vorgetragen Dr. Alexander Natz von den Novacos Rechtsanwälten und Florian Schmidt, der stellvertretende Leiter der Einheit B5 in der Generaldirektion für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (DG Santé) der Europäischen Kommission. Schon Ende nächsten Jahres ist mit dem Entwurf einer Neuregelung für Orphan Arzneimittel und Kinderarzneimittel zu rechnen. Zurzeit werden die Erfahrungen der letzten ca. 20 Jahre ausgewertet und in einen Neuregelungsentwurf übertragen. Es ist damit zu rechnen, dass die Orphan Arzneimittel nach ihrer Prävalenz neu definiert werden und die Regelungen zu zur Intensivierung entsprechend modifiziert werden. Dabei kommt eine isolierte Änderung der Verordnung für Orphan Arzneimittel nicht in Betracht, da sie mit der Kinderverordnung interagiert. Es sollen daher gleich beide Verordnungen neu bearbeitet werden. In Diskussion ist auch, das gesamte Regelwerk der EU für Arzneimittel in den Richtlinien 2001/83/EU und 726/2004/EU in einen neuen einheitlichen Kodex zu überführen. Dieses Projekt ist jedoch unabhängig von der Überarbeitung der Regelung für Orphans und Kinderarzneimittel. 

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass unter der neuen Regierung der Arzneimittelmarkt in Deutschland nachhaltige Änderungen erfahren wird. Der Generikamarkt wird voraussichtlich geschont. Die Ausgaben für nicht festbetragsgeregelte Arzneimittel sollen beschränkt werden. Hier sind die Entwicklungen noch offen, aber die Zielsetzung erkennbar. Als vorläufige Maßnahme müssen die Erhöhung des Zwangsrabatts und die Rückwirkung des Erstattungsbetrages angesehen werden. Hier bedarf es keiner großen Maßnahmen zur Implementierung. Es sind schlicht die bereits vorhandenen und etablierten Systeme mit neuen Vorgaben auszustatten. Es bleibt abzuwarten, ob es bei dieser einfachen Geldschöpfung zum Auftakt bleibt oder auch andere nachhaltige Veränderungen in der Struktur zu erwarten sind.

Autor:
Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter
Sträter Rechtsanwälte, Bonn
straeter@straeterlawyers.de





Bericht der Online-Weiterbildung „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“, FORUM Institut, 12. November 2021

Nitrosamine in Arzneimitteln: relevant in Entwicklung, Zulassung, Qualitätskontrolle und Überwachung

von Dr. Sabine Paris, GMP-Verlag Peither AG
 
„Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ titelte eine Online-Weiterbildung vom FORUM Institut am 12. November 2021. Vier ausgewiesene Fachleute aus Behörde, Industrie und Beratung beleuchteten alle Aspekte zu Nitrosaminen, die im Lebenszyklus eines Arzneimittels eine Rolle spielen: Regulatorische Anforderungen, Entwicklung, Verantwortung des Herstellers und der Lieferanten sowie Analytik und GMP-Überwachung.
 
Regulatorischer Rahmen
 
Dr. Andreas Grummel, Experte für pharmazeutische Qualität beim BfArM in Bonn, startete in den Seminartag mit einem Update zu den regulatorischen Anforderungen. Er erläuterte die wichtigsten Prinzipien der ICH Guideline M7(R1) on assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk [1]. Mit der Einführung des Treshold of Toxicological Concern (TTC) wurde ein Paradigmenwechsel eingeläutet. Für genotoxische Substanzen, die potentiell in jeder Konzentration zu DNA-Schäden führen können, kann eigentlich keine sichere Dosis festgelegt werden. Aber für Arzneimittel wird ein Grenzwert benötigt! So wurde mit dem TTC-Prinzip eine als mit einem akzeptablen Risiko verbundene Dosis von 1,5 µg/Tag identifiziert. Der Wert ergab sich aus Extrapolationen von Daten aus der Carcinogenic Potency Database, wobei ein zusätzlicher Krebstodesfall auf 100.000 exponierten Personen als akzeptabel eingestuft wurde. Das ist ein rein formales und sehr konservatives Vorgehen. In den meisten Fällen wird das Risiko damit überschätzt. Dies gilt allerdings nicht für Substanzen des sogenannten „Cohort of Concern“, wie Aflatoxine, N-Nitroso und Azoxyverbindungen. Deren akzeptable Aufnahmemengen liegen meist weit unter dem TTC. Das potenteste Nitrosamin hat einen Acceptable Intake (AI) von 26,5 ng/Tag!
ICH M7 ist anwendbar für neue Wirkstoffe und neue Humanarzneimittel von der klinischen Entwicklung bis zur Zulassung. Zusätzlich greift die Guideline auch bei bereits zugelassenen Produkten, wenn 
  • Änderungen bei der Wirkstoffherstellung zu neuen Verunreinigungen führen oder bestehende Spezifikationen nicht mehr eingehalten werden können,
  • Änderungen der Formulierung oder Produktzusammensetzung zu neuen Abbauprodukten führen oder bestehende Spezifikationen nicht mehr eingehalten werden können oder
  • die Indikation oder Dosierung so geändert wird, dass sich das akzeptable Krebsrisiko für das Produkt verändert.
In einer Neubewertung werden alle Änderungen näher daraufhin betrachtet, ob sie das potentielle Risiko durch mutagene Verunreinigungen verändern können. Falls erforderlich, 
sollte eine neue Prozesskontrollstrategie bei der Zulassungsbehörde eingereicht werden.
 
10 mögliche Ursachen für Nitrosamin-Verunreinigungen
 
Für Nitrosamin-Verunreinigungen führte Andreas Grummel folgende mögliche Ursachen an:
  • Verwendung von Natriumnitrit oder anderen Nitriten in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen
  • Verwendung von Natriumnitrit oder anderen Nitrosierungsmitteln gemeinsam mit Reagenzien, Lösungsmitteln und Katalysatoren (Abbau zu sekundären oder tertiären Aminen)
  • Verwendung von kontaminierten Rohstoffen im API-Herstellungsprozess
  • Verwendung von rückgewonnenen Materialien (z. B. Lösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren)
  • Kontaminierte Ausgangsmaterialien
  • Kreuzkontaminationen
  • Abbauprozesse von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten und APIs
  • Verwendung bestimmter Verpackungsmaterialien, die Nitrocellulose enthalten
  • Hilfsstoffe, die Nitrit enthalten
  • Analytische Methoden, z. B. höhere Temperaturen bei Messungen können Nitrosaminbildung fördern
Nitrosamin-Verunreinigungen waren 2018 erstmalig in der Wirkstoffgruppe der Sartane festgestellt worden. Die Europäische Kommission hatte 2019 ein Referral-Verfahren nach § 31 der Richtlinie 2001/83/EG eingeleitet. Neben Bewertungen des Herstellungsprozesses wurde auch die Einführung einer Kontrollstrategie gefordert. Die ebenfalls überarbeiteten Ph. Eur.-Monographien legten Grenzwerte für N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA) fest. 
 
Nach dem Ende der Übergangszeit von 2 Jahren sind seit April 2021 0,03 ppm als Grenzwert für beide Nitrosamine einzuhalten. Dieser Wert ergibt sich aus dem technischen Limit des analytischen Verfahrens. Das kumulative Risiko der Nitrosamine für eine Krebserkrankung darf bei lebenslanger Einnahme nicht größer sein als 1:100.000.
 
Auf Antrag des Direktors der EMA nach Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) Leitlinien zur Vermeidung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln erarbeitet [2].
 
„Ein Artikel 5(3)-Verfahren ist rechtlich nicht bindend“, so die persönliche Meinung des Referenten. In Deutschland hätten bislang auch nur ca. 80 % der Zulassungsinhaber diesbezügliche Unterlagen eingereicht.
 
Überprüfung in drei Schritten
 
Die Leitlinien des CHMP sehen eine Überprüfung in drei Schritten vor. Im ersten Schritt wird eine Risikobewertung durchgeführt, die ICH Q9 Qualitätsrisikomanagement und ICH M7 berücksichtigt. Wenn in Schritt 1 ein Risiko der Nitrosaminbildung festgestellt wurde, muss im zweiten Schritt ein Bestätigungstest durchgeführt werden unter Verwendung von validierten und ausreichend empfindlichen Methoden. Die Ergebnisse der Bestätigungstests sollten spätestens bis zum 26. September 2022 an die Zulassungsbehörde übersandt werden. Allerdings sollten Zulassungsinhaber (MAHs) die zuständigen Behörden unverzüglich informieren, wenn die Tests das Vorhandensein von Nitrosaminen im Arzneimittel bestätigen. 
 
Das BfArM hat eine analytische Methode (LC-MS-MS) entwickelt, mit der 13 verschiedene Nitrosamine in einem Analysengang identifiziert werden können. Die diesbezügliche Publikation wird bald erwartet.
 
Nach dem Stichtag im September 2022 ist das Thema aber noch nicht erledigt: Die Risikobewertung ist jeweils neu durchzuführen, wenn neue potentielle Ursachen für Nitrosamine identifiziert werden.
 
Für NDMA und NDEA sind für Sartane mit Tetrazolring akzeptable Grenzwerte festgelegt worden. Vorläufige Grenzwerte für andere Nitrosamine können auf Basis der maximalen Tagesdosis und der Behandlung über die gesamte Lebensdauer berechnet werden. Als „Default-Limit“, wenn aufgrund von fehlenden Daten kein Wert bestimmt werden kann, ist – sehr konservativ – 18 ng/Tag festgelegt worden.
 
Skip Testing gemäß ICH Q6A ist zulässig bei Werten ? 30 % des AI-Grenzwertes. Skip Testing erlaubt Prüfungen bei der Freigabe von vorausgewählten Chargen und/oder in vorher festgelegten Intervallen. Bei Werten konstant ? 10 % des AI ist sogar eine komplette Streichung des Tests aus der Spezifikation möglich. Die Ursache für die Verunreinigung muss jeweils bekannt sein.
Wenn mehrere Nitrosamine spezifiziert wurden, sind zwei Vorgehensweisen möglich, die jeweils zu begründen sind:

1. Die Summe aller Nitrosamine ist nicht größer als der AI vom potentesten Nitrosamin.
2. Das Gesamtrisiko der Nitrosamine ist nicht größer als 1:100.000.

In Schritt 3 des Verfahrens erfolgt dann die Änderung der Zulassungsdokumentation. Bis zum 26. September 2022 sollten die MAHs alle notwendigen Änderungen des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs oder des Fertigarzneimittels beantragen.
 
Q&A-Papier der EMA
 
Das Q&A-Papier der EMA zu Nitrosaminen bezeichnete Andreas Grummel als gute Handreichung für die MAHs. Die einzelnen Fragen leiten durch den Prozess und geben Tipps z. B. zur Durchführung der Risikobewertung sowie der Bestätigungstests. Dieser Artikel greift einige der angesprochenen Fragen heraus.
 
„Die analytische Methode ist das A und O!“
 
Frage 9 des Q&A befasst sich mit den Analysemethoden, die ausreichend empfindlich sein müssen, um Spuren von Nitrosamin-Verunreinigungen nachweisen und quantifizieren zu können. In Schritt 2 ist daher auch die Bestimmungsgrenze (LoQ) zu zeigen. Wird eine quantitative Bestimmung durchgeführt, um auf eine Spezifikation verzichten zu können, sollte das LoQ ? 10 % des zulässigen Grenzwerts sein. Wenn mehrere Nitrosamine zu bestimmen sind, können auch unterschiedliche Methoden angewendet werden. Diskutiert werde im BfArM derzeit noch, ob es möglich ist, bei mehreren Nitrosaminen die Summe der einzelnen LoQs im Fertigarzneimittel zu verwenden, um zu beurteilen, ob 10 % des Risikos 1:100.000 unterschritten wird.
 
In Frage 10 werden Grenzwertberechnungen für Nitrosamine vorgestellt: Bestimmung des AI bei einer lebenslangen täglichen Verabreichung der maximalen Tagesdosis des Arzneimittels basierend auf ICH M7. Für einige spezifische Nitrosamine sind Grenzwerte festgelegt worden. Wenn es gar keine Daten geben sollte, kann der klassenspezifische TTC-Wert für Nitrosamine von 18 ng/Tag verwendet werden.
 
Frage 14 beleuchtet das Vorgehen bei neuen und laufenden Zulassungsanträgen. Eine Risikobewertung gemäß Schritt 1 sollte als Anlage zu Modul 1 mit einem Verweis auf Modul 3.2 eingereicht werden. Wird ein Risiko identifiziert, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels danach neu bewertet sowie eine Strategie zur Risikominimierung dargelegt werden. Auch sollten Pläne oder Daten zu Bestätigungstests gemäß Schritt 2 vorgelegt werden.
 
„Comply if tested: Eine hervorragende Lösung, gerade auch für die Sartane.“
 
Frage 15 eröffnet eine neue, interessante Möglichkeit zur Testung von Nitrosaminen. Wenn der Herstellungsprozess des Wirkstoffs als Ursprung der Nitrosamin-Verunreinigung identifiziert wird, können die Kontrolloptionen der ICH M7 genutzt werden, um nachzuweisen, dass die Verunreinigung im Fertigarzneimittel stets unterhalb des Grenzwertes liegt. Es muss dann ein Grenzwert in die Spezifikation des Fertigarzneimittels aufgenommen werden. Die getesteten Chargen sollten diesem entsprechen („Comply if tested“). Die Frequenz der Testung legt der MAH selbst fest. Anders ist das dagegen beim Skip Testing, wo eine definierte Frequenz bei der Behörde eingereicht werden muss.
 
Wichtige Links:
Lessons learned HMA/EMA: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines_en.pdf
 
HMA/CMDh: Information on Nitrosamines for MAHs: https://www.hma.eu/620.html
 
Impurities – Strategien zur Kontrolle in Entwicklung, Produktion und Supply Chain
 
Dr. Michael Finkam, CMC Project Lead bei Grünenthal, stellte Hauptquellen von Verunreinigungen in Arzneimitteln vor, zeigte Strategien zur Kontrolle sowie ein mögliches Life Cycle Management von Verunreinigungen.
 
Quellen von Verunreinigungen sind: 
  • Synthese-Nebenprodukte
  • Zersetzungsprodukte
  • Reagenzien und Chemikalien
  • Intermediate
  • Metallrückstände
  • Hilfsstoffe
  • Wechselwirkung mit Verpackung oder Applikationsmaterialien
Die Wirkstoffherstellung ist eine der Hauptquellen. Die Kenntnis über Synthesenebenprodukte und Zersetzungsprodukte ist relevant für die Entwicklung der Analytik.
 
Während der präklinischen Entwicklung und den drei Phasen der klinischen Prüfung läuft das „Impurity Profiling“. Spezifikationen müssen für den Zulassungsantrag festgelegt werden. Aber z. B. in Phase III der klinischen Prüfung wird deutlich mehr Wirkstoff benötigt (mehrere 100 Kilo pro Jahr). Hier kommt es oft noch zu einem Wechsel des Herstellungsverfahrens und die Bewertung der möglichen Verunreinigungen muss neu aufgerollt werden. Zusätzlich wird die Formulierung der Arzneimittel im Laufe der Zeit noch optimiert. Dabei wird oft auch die Formulierungstechnologie gewechselt.
 
Die Verunreinigungen lassen sich in drei Klassen unterteilen: die tatsächlich aufgetretene Verunreinigung, die wissenschaftlich mögliche Verunreinigung und die hypothetische Verunreinigung (nicht wissenschaftlich naheliegend, aber theoretisch denkbar).
 
Als Monitoring-Tool eignet sich z. B. eine Übersichtsliste, die während der gesamten Produktentwicklung weitergeführt wird. Hilfreich ist auch ein „Impurity Gremium“, das interdisziplinär zusammengesetzt ist. Die technische Projektleitung übernimmt die Koordination. Teil des Gremiums sollten Qualitätssicherung/QP, analytische, chemische und pharmazeutische Entwicklung sowie die Toxikologie sein. Das Gremium legt das Verunreinigungsprofil fest sowie die Spezifikationslimits.
 
Die sieben Schritte des Impurity Assessments
 
Michael Finkam erläuterte die sieben Schritte des Impurity Assessments: 
1. Schritt 1: Initiale Forced Degradation Studie
- Bestimmung der chemischen Stabilität
- Aufklärung und Herstellung der Hauptzersetzungsprodukte

Schritt 2: Liste der Verunreinigungen
- Reagenzien und Chemikalien
- Intermediate
- Synthese-Nebenprodukte
- Zersetzungsprodukte
 
•Schritt 3: Literatur und QSAR-Assessment (Die Datenbanken verknüpfen chemische Strukturen mit toxikologischen Befunden. So können mögliche Alert-Strukturen frühzeitig im Entwicklungsprozess gefunden werden.)
 
Schritt 4: Klassifizierung der Verunreinigungen (ICH M7)
 
Schritt 5: Bestätigung der positiven Strukturen
 
- AMES-Test (falls negativ, kann die Verunreinigung nach ICH Q3A/B behandelt werden)
 
Schritt 6: Quantifizierung der identifizierten mutagenen Verunreinigungen
 
Schritt 7: Umsetzung der Kontrollmaßnahmen (z. B. Grenzwerte auf der Stufe des Fertigarzneimittels festlegen)
 
Wann ist das Assessment zu wiederholen?
 
Anlässe für eine wiederholte Bewertung sind:
  • Auftreten von neuen Verunreinigungen oder Zersetzungsprodukten
  • Wechsel oder Anpassung der Syntheseroute
  • Änderung der Formulierung
  • Alle 2 Jahre Re-Assessment aller Strukturen in den QSAR-Datenbanken
„Der EFPIA-Guide zur Risikobewertung der Nitrosamine bildet den Stand der Wissenschaft sehr gut ab.“
 
Die Bewertung des Risikos für Nitrosamin-Verunreinigungen schließt die Suche nach Nitrosamin-Prekursoren (sekundäre und tertiäre Amine, nitrosierende Agenzien) sowie eine Kritikalitätsanalyse der einzelnen Herstellungsschritte ein. Michael Finkam empfahl den EFPIA Guide „Workflows for Quality risk management of nitrosamine risks in medicines“ [3], der wertvolle Hinweise und Hintergrundinformationen für die Bewertung und die Entwicklung einer Kontrollstrategie enthält. Insbesondere die ersten drei Guidances fassen die wichtigsten Erkenntnisse zu Quellen von nitrosierenden Agenzien, zu sekundären und tertiären Aminen sowie zu möglichen Kontaminierungsrisiken (z. B. wiederaufbereitete Materialien) zusammen. Für die Bewertung von Nitrosamin-Verunreinigungen in biologischen Arzneimitteln gibt die EFPIA ebenfalls Hinweise [4].
 
„Das Konzept der Forced Degradation ist Best Practice in der Pharmaindustrie.“
 
„Forced Degradation Studies“ erzwingen den Abbau eines Wirkstoffs durch drastische chemische und physikalische Einflüsse. Mit ihnen kann die Stabilität des Wirkstoffmoleküls untersucht und Abbauprodukte identifiziert werden. Wichtig ist, dass die Studien so gestaltet sind, dass sie realistische Ergebnisse liefern und keine Artefakte. Ein allgemeines Schema für die möglichen Stressbedingungen für den Wirkstoff und das Fertigarzneimittel zeigt Abbildung 1.

 















Abbildung 1
Unterschiedliche Stressbedingungen für die Zersetzung von Wirkstoff und Arzneimittel (Quelle: Blessy, M. et al.; J Pharm Analysis 2014 Jun;4(3):159-165)

 
Strukturaufklärung der Verunreinigungen
 
Herausfordernd für die Strukturaufklärung von Verunreinigungen ist, eine ausreichende Menge der Verunreinigung zu isolieren. Eine elegante analytische Methode koppelt eine HPLC (UV/MS) mit einer automatisierten Festphasenextraktion, die ein akkumulatives Trapping der Verunreinigungen ermöglicht, und einem NMR (NMR-SPE-LC).

Analytik von Verunreinigungen – Fokus Nitrosamine
 
„Die Analytik von Verunreinigungen ist (immer noch) eine Detektivarbeit“, führte Dr. Ralph Nussbaum, Auregen BioTherapeutics, in seinen Vortrag ein. Die analytischen Methoden sind unterschiedlich sensitiv. Im QC-Labor ist HPLC-MS die Standardmethode. Bei flüchtigen Verunreinigungen eignet sich die GC-MS-Kopplung. Zur Strukturaufklärung von unbekannten Verunreinigungen wird die NMR-Technik genutzt. Die hierfür notwendige Anreicherung der Verunreinigung erfolgt zumeist mit einer chromatographischen Trennsäule. Beim NMR werden heute auch insbesondere die heteronuklearen Verfahren HSQC (heteronuclear single quantum coherence) und HMBC (heteronuclear multiple bond correlation) genutzt.
 
„Wenn Sie nichts finden, heißt es nicht, dass nichts drin ist.“
 
2007 war der Proteaseinhibitor Nelfinavir-Mesylat (Viracept®) wegen einer Kontamination mit dem genotoxischen Ethylmethansulfonat (EMS) zurückgerufen worden. Die Verunreinigung stammte aus der Wirkstoffsynthese und betrug fast 0,1 %. EMS und Methylmethansulfonat (MMS) können mittels einer GC-MS-Methode identifiziert und quantifiziert werden.
 
2018 wurden mehrere Valsartan-haltige Arzneimittel zurückgerufen aufgrund einer Verunreinigung mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA). NDMA gehört zu den potentesten karzinogenen Nitrosaminen. Zubereitungen müssen bereits ab 0,001 % gekennzeichnet werden. In untersuchten Stichproben der Arzneimittel wurden NDMA-Gehalte zwischen 3,7 und 22,0 Mikrogramm/Tablette gefunden. Ursache für die Verunreinigung war die Umstellung auf ein neues Syntheseverfahren, das Dimethylformamid (DMF) und Natriumnitrit nutzt. Diese reagieren nach Bildung des Nitrosylkations aus Natriumnitrit zu NDMA.
 
Aber auch andere Sartane enthielten NDMA, obwohl diese ganz anders synthetisiert werden. Ursache: Der Hersteller rezyklierte das Lösungsmittel DMF aus der Valsartan-Synthese und hat es für andere Synthesen eingesetzt.
 
Konsequenzen aus dem Valsartan-Fall

Aufgrund der Produktrückrufe kam es zu Lieferengpässen bei Sartan-haltigen Arzneimitteln. Jede Charge aller betroffenen Produkte musste auf Nitrosamine getestet werden. Die Analysenmethoden mussten produktspezifisch validiert werden. Das EDQM zog das für Valsartan erteilte CEP des betroffenen Herstellers zurück.
 
Die Ph. Eur.-Monographien der betroffenen Sartane wurden 2019 aktualisiert und Grenzwerte für NDMA und NDEA ergänzt.
 
Das EDQM hat verschiedene analytische Methoden entwickelt und publiziert. Überwiegend sind diese allerdings gekoppelte chromatographische Techniken, wie GC-MS und HPLC-MS, die oft nicht in QK-Routinelabors vorhanden sind.
 
Die niedrigen Grenzwerte der Nitrosamine sind analytisch herausfordernd.
 
Der EMA-Assessment Report zu dem Nitrosamin-Artikel 5(3)-Verfahren legt Grenzwerte für die acht häufigsten Nitrosamine fest und verweist auf gekoppelte Analysentechniken und Probenvorbereitung (z. B. Festphasenextraktion). Die sehr niedrigen Grenzwerte sind eine Herausforderung für die Analytik. Problematisch sind die Nachweisgrenzen. Die Grenzwerte, die Tagesdosis und die Flüchtigkeit der Nitrosamine bestimmen die Auswahl der Methode. Bei komplexen Matrices (wie Tabletten) kann mit der Stabilisotopen-Verdünnungsanalyse gearbeitet werden, die im MS die Empfindlichkeit erhöht und die Wiederfindung verbessert.
 
Dokumentation
 
Dr. Hiltrud Horn, HORN Pharmaceutical Consulting, beleuchtete, was Wirkstoffhersteller und Lieferanten von Hilfsstoffen berücksichtigen sollten, wie der Arzneimittelhersteller die Anforderungen effizient umsetzen kann und was für die USA relevant ist.
 
Grundsätzlich sollte bei Lieferanten sichergestellt sein, dass sie die neuesten Regelungen zu Nitrosaminen kennen und dass der Informationsfluss klappt. Ergebnisse früherer Inspektionen geben Hinweise auf die GMP-Compliance (z. B. via EudraGMDP-Datenbank oder U.S. FDA-483, Warning Letter). Eine regelmäßige Auditierung der Lieferanten ist sinnvoll.
 
Was ist zu beachten bei Wirkstoffherstellern?
 
Wirkstoffhersteller sollten dem MAH Informationen zu möglicher Nitrosaminbildung, zur Möglichkeit von Kreuzkontaminationen sowie eine Risikobewertung vorlegen können. Neben dem Herstellungsprozess selbst sind z. B. Kontaminationsquellen wie Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte, Reagenzien und Lösungsmittel zu bewerten. Auch spielen Wasserqualitäten, das Vorhandensein von Stickstoffoxiden sowie die Primärverpackung eine Rolle.
 
In der Praxis unterstützen können die Fragebögen der APIC für Wirkstoffhersteller und die der IPEC für Hilfsstofflieferanten. Die EFPIA hat einen „Decision Tree“ für das „Drug Substance Manufacturing Process Risk Assessment for Presence of N-Nitrosamines“ veröffentlicht [5].
 
In der Risikobewertung sollte deutlich werden, welche Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung vorlagen.
 
Wenn der Lieferant keine Informationen übersendet, kann der MAH in Schritt 1 der Nitrosaminbewertung angeben, dass ein Risiko für eine Nitrosamin-Verunreinigung besteht. Aber dann muss zwingend auch der Schritt 2 „Bestätigungstest“ durchgeführt werden. „Sobald Sie auf den Zug „Risiko“ gesprungen sind, fahren Sie weiter zur nächsten Station „Testen““, warnt Hiltrud Horn. Das etwaige spätere Einreichen von Informationen des Lieferanten ist dann nicht mehr ausreichend. Besser ist es, selbst nach wissenschaftlichen Erkenntnissen in der Literatur zu recherchieren (z. B. zum Syntheseweg) und auch andere Informationsquellen zu nutzen (Website, Auditbericht etc.).
 
Was ist zu beachten bei Lieferanten von Hilfsstoffen oder Packmitteln?
 
Nitrate und Nitrite sind in vielen Hilfsstoffen in Spuren enthalten. Riskante Hilfsstoffe sind z. B.:
  • Natriumstärkeglykonat
  • Croscarmellose-Natrium
  • vorgelatinierte Stärke
  • Polyvinylpyrrolidon (PVP), Kreuzpolyvinylpyrrolidon (cPVP)
  • Laktose
NDMA/NDEA können auch während des Druckens von Deckelfolie gebildet werden. Die stickstoffhaltige Deckelfolie mit Nitrocellulose-Druckprimer reagiert mit Aminen in der Druckfarbe und erzeugt Nitrosamine. Diese werden während der Verblisterung (Heißversiegelung) auf das Produkt übertragen.
 
Wie kann der MAH die Anforderungen effizient umsetzen?
 
Der MAH ist verantwortlich für die Bewertung der potentiellen Nitrosamin-Verunreinigungen in seinen Arzneimitteln. Dabei ist das von der EMA geforderte dreistufige Verfahren anzuwenden (s. Abschnitt „regulatorisches Update“). Gegenüber den Behörden muss jeweils bestätigt werden, dass eine Risikobewertung (Schritt 1) bzw. Bestätigungstests (Schritt 2) durchgeführt worden sind. Die zugehörige Dokumentation wird nicht mitgesendet, sondern kann den Behörden auf Nachfrage vorgezeigt werden.
 
Was ist relevant für die USA?
 
Die Guidelines der U.S. FDA werden in der Regel zunächst als Entwurf zur Kommentierung veröffentlicht. Die Guidance „Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs“ dagegen wurde im September 2020 direkt in der finalen Version veröffentlicht und galt unmittelbar [6].
 
Im Gegensatz zu den europäischen Anforderungen gilt die FDA-Guidance nicht für biologische Arzneimittel. Auch differieren die zulässigen Grenzwerte für Nitrosamine. Reprocessing/Rework zur „Abreicherung“ der Nitrosamine ist gemäß FDA möglich. In der EU wäre dies schwer zu begründen und ist auch nicht Bestandteil des Zulassungsdossiers, so dass das Verfahren nicht registriert werden könnte.
 
Die Deadlines für die Einreichung der Nitrosamin-Bewertungen waren für Schritt 1 in der EU der 31. März 2021 und der 1. Juli 2021 (für biologische Arzneimittel), in den USA war es der 1. März 2021. Für die Übersendung etwaiger Änderungen der Zulassung (Schritt 3) sind die Deadlines der EU der 26. September 2022 und der 1. Juli 2023 (für biologische Arzneimittel) und die der USA der 1. September 2023.
 
Behördenaktivitäten zur Vermeidung von Nitrosaminen in Arzneimitteln
 
Dr. Franz Schönfeld, GMP-Inspektor bei der Regierung von Oberfranken, stellte die Aktivitäten und Erwartungen seiner bayerischen Überwachungsbehörde zum Thema Nitrosamine vor.
 
Er berichtete von dem allerersten „Nitrosamin-Fall“ im Juni 2018 in Deutschland, von dem ein in Nordbayern ansässiger Pharmazeutischer Unternehmer betroffen war. In ständigem Austausch mit dem BfArM und der EMA wurden europäische und internationale Maßnahmen abgesprochen und empfohlen (Sperrung der betroffenen Chargen des Fertigarzneimittels). Parallel liefen analytische Untersuchungen und toxikologische Bewertungen. Die Verunreinigung wurde als N-Nitrosodimethylamin (NDMA) identifiziert. Anfang Juli 2018 wurden europaweit alle Fertigarzneimittelchargen mit dem Wirkstoff Valsartan, der von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals in China hergestellt worden war, zurückgerufen. Der chinesische Wirkstoffhersteller war in 160 Zulassungen als Hersteller angeführt.
 
„Die Kunst bei der chemischen Synthese ist die Isolierung des Wirkstoffs.“
 
NDMA entsteht bei der Synthese von Valsartan aus den zugegebenen Reagenzien DMF und Natriumnitrit bei sauren ph-Werten. Zur Zerstörung des überschüssigen Natriumazids (notwendig für die Synthese des Tetrazolrings) wird Natriumnitrit zugegeben („Quenching“). Das Nitrit reagiert mit sekundären Aminen (wie DMF) zu Nitrosaminen. Um das Valsartan möglichst Nitrosamin-frei zu isolieren, wird die unterschiedliche Polarität der einzelnen Inhaltsstoffe ausgenutzt. Nach Zugabe von Wasser und MTBE (Methyl-tert-butylether) entstehen zwei Phasen. Die unpolare Phase mit MTBE und Valsartan befindet sich oben. Die polare Phase mit DMF und Wasser ist unten. Hier ist es wichtig, dass auf eine saubere Phasentrennung geachtet wird (keine Emulsion!).
 
Die Überwachungsbehörden erwarten, dass der Arzneimittelhersteller eine strukturierte und fundierte Risikoidentifizierung und -analyse durchführt. Als Tools können Ursache-Wirkungs-Diagramme und Fehlerbaumanalysen genutzt werden. Eine Risikoanalyse kann z. B. mittels FMEA durchgeführt werden. Es geht darum, das anfängliche Risiko zu bewerten. Wie verändert sich die Bewertung, wenn risikominimierende Maßnahmen getroffen werden? Aber solange das mögliche Risiko nicht bestimmt ist, muss vom Worst Case ausgegangen werden.
 
Die Auftrittswahrscheinlichkeit einer Nitrosamin-Verunreinigung ist nur via Änderung des Herstellungsprozesses zu senken. Die Entdeckungswahrscheinlichkeit erhöht sich erst, wenn eine ausreichend empfindliche und validierte Analysenmethode entwickelt ist.
 
Gutes Mittel: Chargensperrung
 
Eine geeignete, vorläufige Maßnahme bei der Identifizierung eines möglichen Risikos ist eine Chargensperrung. Diese ist eine firmeninterne Maßnahme, die nicht nach außen dringt und zusätzlich reversibel ist. Die Sperrung kann wieder aufgehoben werden, falls die weiteren Daten und Bewertungen das Risiko nicht bestätigen. 
 
Die Maßnahmen zur Risikokontrolle müssen mit den Behörden abgestimmt werden (über den Stufenplanbeauftragten). Die Risikokontrolle muss jeweils angepasst werden, wenn neue Daten/Erkenntnisse vorliegen.
 
Typische Fehler
 
„Die Lieferantenqualifizierung von Wirkstoffherstellern wird oft nur oberflächlich durchgeführt bzw. Auditberichte von schlechter Qualität eingekauft“, beklagt Franz Schönfeld. Der Arzneimittelhersteller ist aber verpflichtet, über detaillierte Informationen zum Herstellungsprozess des Wirkstoffs zu verfügen und seinen Wirkstoffhersteller zu qualifizieren und regelmäßig zu auditieren. Dies hat auch das EDQM im Jahr 2018 nochmals betont. In der Praxis kann eigentlich nur Wirkstoff von solchen Herstellern bezogen werden, die ihr Herstellungsverfahren gegenüber ihren Kunden offenlegen und einen guten Informationsaustausch pflegen.
 
Je mehr Arzneimittelhersteller sich die Wirkstoffsynthesen tatsächlich im Detail vor Ort ansehen, desto besser werden die Herstellungsverfahren.
 
Auch die Berichte zur analytischen Methodenvalidierung sollte sich der Arzneimittelhersteller näher ansehen. Nachweis- und Bestimmungsgrenze können falsch berechnet worden sein (z. B. falsche Bereiche beim Signal-Rausch-Verhältnis gewählt, um geschönte Zahlen zu bekommen). 
 
Die Methode kann auf dem Papier validiert sein, aber z. B. die Wiederfindungsrate ist trotzdem nicht bestimmt worden. Diese ist aber relevant, da eine zu niedrige Wiederfindungsrate auch falsch niedrige Nitrosaminwerte vortäuschen kann. Ein Wechsel des Extraktionsmittels kann z. B. 25 % ausmachen bei der Wiederfindung und somit auch beim Analysenergebnis.
 
Zusammenfassung:
Nitrosamine sind ein facettenreiches Thema, das alle Pharmazeutischen Unternehmer nicht nur heute, sondern auch in Zukunft weiter begleiten wird. 
 
Nitrosamin-Verunreinigungen in Arzneimitteln können verschiedene Ursachen haben. Am häufigsten werden Nitrosamine über die Wirkstoffsynthese eingebracht. Mögliche Ursachen sind aber auch z. B. rückgewonnene Lösungsmittel, Abbauprodukte oder Verpackungsmaterialien mit Nitrocellulose.
 
Die Leitlinien des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) sehen für alle (Human-)Fertigarzneimittel ein dreistufiges Bewertungsverfahren vor. Im ersten Schritt wird eine Risikobewertung durchgeführt. Wenn in Schritt 1 ein Risiko der Nitrosaminbildung festgestellt wurde, muss im zweiten Schritt ein Bestätigungstest durchgeführt werden unter Verwendung von validierten und ausreichend empfindlichen Methoden. In Schritt 3 des Verfahrens erfolgt dann die Änderung der Zulassungsdokumentation.
Die Zulassungsinhaber finden in einigen Guidelines gute Hinweise für die Umsetzung in der Praxis sowie Fragebögen für Lieferanten, z. B. Q&A-Papier der EMA, EFPIA-Guide zur Risikobewertung, Fragebogen der APIC und der IPEC.
Das A und O sind Analysemethoden, die ausreichend empfindlich sein müssen, um Spuren von Nitrosamin-Verunreinigungen nachweisen und quantifizieren zu können.
Das EDQM hat verschiedene analytische Methoden entwickelt und publiziert. Überwiegend sind diese allerdings gekoppelte chromatographische Techniken, wie GC-MS und HPLC-MS, die oft nicht in QK-Routinelabors vorhanden sind.
Mit “Forced Degradation Studies” kann die Stabilität des Wirkstoffmoleküls untersucht und Abbauprodukte identifiziert werden. Herausfordernd für die Strukturaufklärung von Verunreinigungen ist, eine ausreichende Menge der Verunreinigung zu isolieren. Eine elegante analytische Methode koppelt eine HPLC (UV/MS) mit einer automatisierten Festphasenextraktion, die ein akkumulatives Trapping der Verunreinigungen ermöglicht, und einem NMR (NMR-SPE-LC).
Eine qualitativ hochwertige Lieferantenqualifizierung, inklusive Vor-Ort-Audits, ist wichtig, um das Risiko für Nitrosamin-Verunreinigungen zu minimieren. Dies hilft auch, die Herstellungsverfahren für Wirkstoffe zu verbessern.

Quellen:
[1] ICH M7(R1): https://www.ema.europa.eu/en/ich-m7-assessment-control-dna-reactive-mutagenic-impurities-pharmaceuticals-limit-potential
[2] Dokumente und Guidances der EMA zu Nitrosaminen: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
[3]https://www.efpia.eu/media/580594/workflows-for-quality-risk-management-of-nitrosamine-risks-in-medicines.pdf
[4]https://www.efpia.eu/media/580595/n-nitrosamine-impurities-in-biological-medicinal-products.pdf
[5] APIC Template for report on the risk of potential presence of nitrosamine impurities: https://www.apic.cefic.org/publications.html
IPEC Questionnaire for Excipient Nitrosamines Risk Evaluation: https://www.ipec-europe.org/articles/questionnaire-for-excipient-nitrosamines-risk-evaluation.html
EFPIA Decision Tree: https://www.efpia.eu/media/580594/workflows-for-quality-risk-management-of-nitrosamine-risks-in-medicines.pdf
[6] https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/control-nitrosamine-impurities-human-drugs



Autorin
Dr. Sabine Paris
GMP-Verlag Peither AG



 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Oktober 2021

Summary des Online Medizinprodukte FORUMs: 'Klinische Bewertung post-CE mit Fokus PMCF-Studien' 
Biosimilars 2021
Online Medizinprodukte FORUM 'Kennzeichnung/UDI, Produktinformationen und Verpackung von Medizinprodukten'
OTC - Marketing & Vertrieb
PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema 'Use of big data and real world evidence for regulatory purposes'
Webcast-Serie Lebensmittel- und NEM-Kennzeichnung zum Thema: 'Neues zur Nährwertkennzeichnung', inklusive Update: 'Nutri-Score“
Online Pharma FORUM zum Thema 'Lokale PV Aktivitäten in der Niederlassung'
Summary der Online-Tagung 'Market Access ATMP/Gentherapeutika'







 

Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 17. Juni 2021

 
„Klinische Bewertung post-CE mit Fokus PMCF-Studien“ – das war das Thema der Sendung am 17. Juni 2021. Dr. Christian Schübel, HWI regulatory services GmbH, Planegg/Martinsried, mit langjähriger Erfahrung im Bereich Clinical Affairs und Medizinprodukten, referierte als Experte zu diesem Thema.
 
Herr Dr. Schübel zitierte zu Anfang den vierten Erwägungsgrund der europäischen Verordnung 2017/745 (MDR), worin klinische Bewertungen als Schlüsselelement des neuen Regimes anzusehen sind.
 
Im Vordergrund steht dabei der Prozess einer Nutzen-Risikobewertung. Darin enthaltene zentrale Prozessschritte bzw. -elemente und den dazu korrespondierenden Dokumenten sind
 
Clinical Evaluation Plan (CEP) [MDR Anhang XIV]
Klinischer Entwicklungsplan [MDR Anhang XIV]  
Plan zur klinischen Nachbeobachtung [MDR Anhang XIV] 
Plan zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS-Plan) [MDR Artikel 84, Anhang III]
Periodic Safety Update Reports [MDR Artikel 86]
Trend Reporting [MDR Artikel 88]
 
Unser Referent führte weiter einzelne Elemente des Nutzen-Risikobewertungsprozesses näher aus. Einen wesentlichen Schwerpunkt legte er auf PMCF-Studien sowie generell die sich geänderten Voraussetzungen für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten.
 
Anschließend erläuterte der Experte die regulatorische Situation von klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten im normativen Zusammenspiel der ISO 14155, deren letzte deutsche Fassung (DIN EN ISO 14155:2021-05) im Mai diesen Jahres verfügbar gemacht wurde.
 
Im letzten Teil des Vortrags adressierte Dr. Schübel den Stellenwert von Registern, Anwenderbefragungen im Rahmen des PMCF-Prozesses, Meldung von Trends sowie Periodic Safety Update Reports (PSUR).
 
Autorin:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de






 

Biosimilars 2021

 
Am 21. Juli 2021 fand die Biosimilars-Konferenz des FORUM Instituts unter Moderation von Bork Bretthauer, AG Pro Biosimilars und mir statt. Experten aus G-BA, Krankenkasse und KV adressierten hier nationale wie regionale Steuerungsinstrumente für die Versorgung.
 
Dr. André Breddemann, BARMER, stellte Möglichkeiten der Versorgungssteuerung im Bereich Rheuma mittels Ampelsystem und Zielquoten vor. Dabei steht eine indikationsspezifische Steuerung im Fokus, weniger eine reine Biosimilarsteuerung. Deutlich wurde, dass eine Biosimilareinführung nicht selten mit einer Ausweitung der Versorgungsmengen einhergeht, dies jedoch bei den Top 5-Wirkstoffen bislang nicht zu einer Umsatzausweitung führte aufgrund des geringeren Preises.
 
Susanne van der Beck, IQVIA, fokussierte auf die Biosimilardurchdringung in Deutschland, die nach wie vor je nach Wirkstoff sehr unterschiedlich ist. Neben der Indikation könnten hier Applikationsarten eine Rolle spielen. So wurden in der Corona-Pandemie bspw. selbst applizierbare Medikamente bevorzugt. Parallelimporte spielen mittlerweile im Gesamtkontext durchaus eine Rolle.
 
Professor Josef Hecken, G-BA, informierte über den neuen Vorstoß der MHRA im Bereich der Biosimilarzulassung künftig „Comparative Efficacy Trials“ nicht mehr zu benötigen, sondern reine PK-Studien zu akzeptieren. Dies wird die Diskussion um mögliche Austauschbarkeiten weiter befeuern.
 
Im Bereich der Festbeträge sind in Kürze weitere Gruppenbildungen zu erwarten. Ein wichtiges Thema war die Substitution beim Arzt und künftig in der Apotheke. Herr Professor Hecken hob hervor, wie wichtig es sein wird, hier Substitutionsregeln aufzustellen (Definition von Wirkstoffklassen …), um einen Austausch in der Offizin möglich zu machen.
 
Dr. Peter Killian, KV Bayern, und Dr. Michael Viapiano, KV Baden-Württemberg adressierten nachfolgend Kernpunkte der regionalen Verordnungssteuerung über Zielwerte und Wirkstoffvereinbarungen.
 
Autorin:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 
Nächstes Mal:
- Andere Kassen und andere KVen – Westfalen-Lippe und Niedersachen und Bremen top
- Nachhaltigkeit in Verträge
- AKDÄ – Substitution in der Praxis






 

Online Medizinprodukte FORUM
"Kennzeichnung/UDI, Produktinformationen und Verpackung von Medizinprodukten"

am 3. August 2021
Dr. Stefan Menzl, Geschäftsführer der Qserve Group Deutschland GmbH, gab einen Überblick über die neusten Updates u. a. zu den Themen Kennzeichnungsvorschriften, Unique Device Identification (UDI) und Inhalte der Gebrauchsanweisung.

Hinsichtlich der Kennzeichnung gibt es zahlreiche, sich immer wieder ändernde, Anforderungen, die Medizinproduktehersteller stetig im Auge behalten sollten. Besonders hervorgehoben hat dabei der Experte die EU-Verordnung 207/2012 zu elektronischen Gebrauchsanweisungen (e-Labelling-VO). Die EU-Verordnung 2017/745 referenziert auf die e-Labelling-VO und erlaubt ausdrücklich die Bereitstellung von elektronischen Gebrauchsanweisungen gemäß Anhang II, Kap. 3, Abs. 23.1.

In diesem Zusammenhang ging Herr Dr. Menzl auch auf die neuen Anforderungen an die Gestaltung von Webseiten ein. Die wesentlichen Inhalte von Gebrauchsanweisungen bzw. Kennzeichnung müssen auf Unternehmenswebseiten zu finden sein. Zwar gibt es keine explizite Forderung die Gebrauchsanweisung elektronisch anzubieten, allerdings müssen die wesentlichen Informationen zwingend in elektronischer Form vorhanden und auf Webseiten abrufbar sein.

Als nächstes diskutierte Dr. Menzl die Norm ISO 15233, die die Aufschriften von Medizinprodukten und die zu verwendende Symbole bzw. Kennzeichnung regelt. Die Norm ist noch unter dem alten Rechtsrahmen (MDD/AIMD/IVDD) reguliert, bisher aber noch nicht unter den EU-Verordnungen über Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika. Das heißt folglich, dass die Bedeutung der Symbole weiterhin erläutert und übersetzt werden müssen. Ein Update der Norm und die notwendige Harmonisierung werden mittelfristig erwartet.

Danach erläuterte Herr Dr. Menzl die Unique Device Identification (UDI) und stellte dabei die damit verknüpften Deadlines gemäß MDR vor. In den letzten Monaten hat die EU-Kommission zahlreiche MDCG-Guidances zur Anwendung der UDI veröffentlicht.

Im letzten Teil des Vortrags wurde auf die Inhalte von Labels und Gebrauchsanweisungen sowie die Angaben auf Primär- bzw. Sekundärpackmittel unter der MDR eingegangen. Besonders interessant waren die Besonderheiten des Co-Packaging bei Kombinationsprodukten zum Abschluss.

Autorin:
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de







 

OTC - Marketing & Vertrieb


Am 24. August 2021 fand der letzte Termin unserer Seminarreihe „OTC – Marketing & Vertrieb“ statt. Schwerpunkte waren die Zusammenarbeit von Pharmaunternehmen mit (Versand-)Apotheken sowie der Abstimmung zwischen Sales Force und Key Account Management.
 
Key Account und Außendienst können besonders im Rahmen des Vertriebs von OT C um Kunden in Konflikt stehen,  so Daniel Schaller, Director Sales & Business Development bei der good healthcare group.  Um eine erfolgreiche Zusammenarbeit zu ermöglichen, gäbe es einige Voraussetzungen, wie zum Beispiel durch Teambuilding-Maßnahmen für mehr Verständnis für die Aufgaben und Persönlichkeit des Anderen, aber auch gemeinsame Ziele bei Kunden. So könne der Außendienst für die Übergabe eines Kunden an das KAM beispielsweise eine entsprechende Einmalvergütung erhalten, welche seine Vorarbeit honoriert und das geminderte Umsatzpotential ausgleicht.
 
Arno Wilhelm, Geschäftsführer der  Jäger Health GmbH, stellte anschließend zu Beginn seines Vortrags über die Zusammenarbeit mit Präsenzapotheken  die provokante Frage „Ist das E-Rezept der letzte Sargnagel der stationären Apotheke?“.  Frühere Einführungen des E-Rezepts wie in Dänemark, Norwegen oder Schweden lägen dies,  gemessen an der Entwicklung der Präsenzapothekenzahl, nicht nahe. Besonders stark seien die Auswirkungen eines E-Rezepts auf die stationäre Apotheke nur bei Versandhändlern mit Lieferzeiten von wenigen Stunden. 
Sein Fazit: Die Gesamtzahl der stationären Apotheken wird zwar zukünftig abnehmen, aber die Relevanz der noch vorhandenen Apotheken dafür steigen.
Um stationäre Apotheken beim  Sell-Out der eigenen Marken zu unterstützen, bieten sich laut Wilhelm HCP-Trainings besonders gut an. Erfolgsfaktoren für ein Apotheken-Training seien vor allem Trainer „auf Augenhöhe“, wie zum Beispiel PTAs mit eigener Apothekenerfahrung, aber auch der Aufbau einer Brand Experience, welche PTAs vom jeweiligen Produkt überzeugt.
 
Der letzte Vortrag stammte von Ronald Heckl zum Thema der Digitalisierung des Apothekenmarkts. Laut Heckl sind die Hauptgründe für einen Einkauf bei einem Apotheken-Versandhandel gegenüber Präsenzapotheken die Preisvorteile, die flexible Bestellung und Lieferung sowie die bessere Vergleichbarkeit von Produkten.
Voraussetzung für die Sicherung der Existenz der stationären Apotheke sei daher die Digitalisierung. Um deren Vorteile gegenüber dem Wettbewerb im Netz zu stärken,  bieten sich beispielsweise virtuelle Sichtwahllösungen zur Unterstützung der Beratungsleistung an. Aber auch ein 24h-Abholservice  sowie kostenlose Lieferdienste an einen Wunschort könne laut Heckl die Position der stationären Apotheke stärken.

Ronald Heckls Fazit aus der Digitalisierung des Apothekenmarkts ist folgende:
Marken sind kein alleiniger Faktor mehr für eine Kaufentscheidung.  Die schnelle Vergleichbarkeit der Produkte hinsichtlich des Nutzens und des Preises auf Online-Kanälen erschwert zunehmend die Markentreue. Pharmaunternehmen müssten daher ihren Fokus auf die Schaffung eines einzigartigen, für den Konsumenten relevanten und allgemein ansprechenden Markenbilds legen.
 
Autorin:
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de






 

PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema "Use of big data and real world evidence for regulatory purposes"

 
Am 7. September 2021 fand der PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Use of big data and real world evidence for regulatory purposes“ mit Dr. Ulrich Granzer, Owner von Granzer Regulatory Consulting & Services (München), statt.
 
Herr Dr. Granzer startete mit den 10 Empfehlungen der HMA/EMA Joint Task Force on big data dazu, wie das Potenzial, zur Generierung klinischer Evidenz via Big Data, zur Entwicklung von Arzneimitteln/Medizinprodukten sowie über deren gesamten Lebenszyklus genutzt werden kann und wie gleichzeitig mit den damit verbundenen Herausforderungen umzugehen ist.
Hervorzuheben sei an dieser Stelle, dass Big Data das Potenzial haben zu unterstützen, dies aber nicht notwendigerweise tun. Die Nutzung von Big Data zeigt uns also von Beginn an Grenzen auf.
 
Bis zum jetzigen Zeitpunkt konnte keine einzige Registration verzeichnet werden, die durch ausschließliche Zuhilfenahme von Big Data realisiert worden wäre.
Zulassungsbehörden/Regulators benötigen und fordern klinische Daten sowie klinische Evidenz über „standardisierte“ Verfahren (randomisierte, kontrollierte klinische Studien), Big Data können hier lediglich unterstützend eingesetzt werden.
Herr Dr. Granzer brachte einige Umsetzungsbeispiele aus der nahen Vergangenheit an, wie die Effizienzsteigerung bei der Patientenrekrutierung durch Zuhilfenahme künstlicher Intelligenz (AI) oder beim Festlegungsprozess des Designs einer klinischen Studie. In diesem Zusammenhang lassen sich durch Anwendung von Big Data Trends erkennen, die schneller zum Erfolg/gewünschten Ergebnis führen. Auch das Zurückgreifen auf historische Daten/Health Records sowie auf Daten generiert durch Wearables werden bereits für Indikationen nutzbar gemacht.
 
Abschließend ging Herr Dr. Granzer kurz auf den FDA Sentinel Approach ein und sprach zudem über globale Entwicklungsprogramme und die Rolle von PRIME, Breakthrough und RMAT.
 
Autor:
Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
 
Die nächsten Termine:
  • 'CMC requirements for new excipients' am 19. Oktober 2021
  • 'ICH Q12 - Current status' am 16. November 2021
  • Go West – The IND for Biologics am 14. Dezember 2021
Das Programm für die Season 2022 ist ab Ende Oktober verfügbar.







 

Webcast-Serie Lebensmittel- und NEM-Kennzeichnung zum Thema: "Neues zur Nährwertkennzeichnung", inklusive Update: "Nutri-Score"

 
Am 21. September 2021 fand die Webcast-Serie Lebensmittel- und NEM-Kennzeichnung zum Thema „Neues zur Nährwertkennzeichnung, inklusive Update: 'Nutri-Score“ mit Nils Wolfgang Bings, Rechtsanwalt bei PwC Legal (Düsseldorf), statt.
 
Herr Bings startete seinen Vortrag mit dem Überblick darüber, welche Gesetzestexte die Nährwertkennzeichnung in der EU sowie national regeln und zeigte die Vorrangigkeit auf.
Grundsätzlich besteht Deklarationspflicht, aber wann ist welches Produkt ausgenommen?
Die entsprechenden Anforderungen auf verschiedene Lebensmittel(kategorien) „angewandt“, stellte Herr Bings im Rahmen einer „Frage-Antwort-Runde“ sehr anschaulich und interaktiv dar.
 
Pflichtangabe und Darstellungsform sind die „Big7“, darüber hinaus sind freiwillige Angaben möglich, die ebenfalls der Überwachung und Beanstandung unterliegen.
Herr Bings hatte ein paar Fälle aus der Rechtsprechung dabei, welche aufzeigen, dass man formal alles richtig machen kann und es dennoch zu einer Beanstandung kommt.
Neben den Behörden sind hier vor allem Verbraucherschutzorganisationen genannt, die sich an bestimmten Informationen, Darstellungen (z.B. Vitamine in Fruchtgummi) stören.
 
Abschließend ging Herr Bings kurz auf das Thema „Nutriscore“ ein, bei dem es sich, per Definition, um eine erweiterte freiwillige (nationale) Nährwertkennzeichnung handelt.
Hierüber streitet man sich aktuell in der Rechtsprechung in Deutschland und dementsprechend stellt der Nutriscore eine „Herausforderung“ dar. Man ist sich nicht einig darüber, wie mit diesem Kennzeichnungselement umgegangen wird.
 
Autor:
Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 
 
Die nächsten Termine:
  • 'Besonderheiten der NEM-Kennzeichnung und -Bewerbung' am 5. Oktober 2021
  • 'Kennzeichnungsbesonderheiten bei Bio-/vegetarischen und veganen Produkten' am 25. Oktober 2021
  • „Die Herkunftskennzeichnung: Anforderungen rechtssicher umsetzen“ am 16. November 2021
  • „Cannabisprodukte“ am 30. November 2021
  • „LM/NEM-Kennzeichnung mit Fokus CH“ am 14. Dezember 2021
 






 

Online Pharma FORUM zum Thema "Lokale PV Aktivitäten in der Niederlassung"


Am 21. September 2021 fand das Online Pharma FORUM erstmalig in der Pandemie wieder in Bonn statt. Neben Herrn Professor Burkhard Sträter war Frau Dr. Petra Lerner-Hiller zur Gast, um das Thema „Lokale PV Aktivitäten in der Niederlassung“ zu besprechen.
 
Ein wichtiges Thema war die Frage, wer im Unternehmen für „Governance & Oversight“ in der PV verantwortlich ist. Eine Teilnehmerumfrage ergab, dass 61% der Auffassung waren, dass dies eine Aufgabe der globalen Funktion sei, 31% sahen die Aufgabe als „shared responsibility“ von globaler und lokaler Funktion an. Frau Dr. Lerner-Hiller schloss sich der Meinung der Minderheit an und verdeutlichte an mehren Beispielen im Anschluss diese Vorgehensweise.
 
Im weiteren Verlauf der Sendung adressierte sie die verschiedenen Schnittstellenthemen im Detail: Organisation,  Ressourcenallokation, Informationsweitergabe und Prozessmanagement. Eine gemeinsame Plattform, auf der für alle (lokal wie global) die wesentlichen PV-relevanten Daten gebündelt werden und in die jeder Verantwortliche Einblick hat, benannte sie als extrem hilfreichen Faktor für ein funktionierendes PV-System.
 
An vielen Stellen wurde anhand der Teilnehmerfragen auch deutlich, dass neben EU-Gesetzgebung immer noch das lokale Landesrecht zur Anwendung kommen muss, was eine gute Kommunikation und Kooperation von lokaler und globaler Einheit auch aus diesem Grund zwingend erforderlich macht.
 
Autorin:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de








 

Summary der Online-Tagung „Market Access ATMP/Gentherapeutika“

 
Am 22. September 2021 fand die Online-Tagung „Market Access ATMP/Gentherapeutika“ mit Dr. Antje Haas (GKV-Spitzenverband), Prof. Dr. Stefan Huster (Ruhr-Universität Bochum), Dr. Alexander Natz (Novacos Rechtsanwälte), Tim Steimle (Techniker Krankenkasse), Dr. Markus Thalheimer (Universitätsklinik Heidelberg) und Christian Thams (Gilead Sciences GmbH) statt.
 
Germany's payer group should not negotiate ATMP payment contracts with pharma outside HTA - major payer

von Sabine Ohlenbusch, Redakteurin, APM Health Europe, Berlin
 
„BERLIN, 23 Sep (APM) - Germany's umbrella payer group GKV-Spitzenverband (GKV-SV), grouping all statutory payers, is not the right party to negotiate contracts on payments or data-driven discount agreements, such as outcomes-based payments, with individual pharma outside health technology assessments (HTA), major payer TK has said. […].
In his presentation, Steimle repeated that Germany's statutory health insurance GKV could have saved €13 billion a year based on an assumed savings potential of 63% for drugs under patent protection, as suggested by AIM's calculator. These figures were drawn from TK's innovation report.“
so/nh
sabine.ohlenbusch@apmnews.com

Artikel II: German payers concerned about combined use of Novartis' gene therapy Zolgensma with Biogen's Spinraza and Roche's Evrysdi - BERLIN, 24 Sep (APM)
 

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Ansprechpartnerin:
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 









 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Juli 2021

Faire Arzneimittelpreise
Online Medizinprodukte FORUM „Sachstand zum europäischen Medizinprodukte-Recht“
Online-Content für Ärzte
Tag der Klinischen Forschung
Online Pharma FORUM 'Benefit-Risk-Evaluation & Re-Evaluation im Lifecycle'
 




Faire Arzneimittelpreise

Am 25. und 26. März 2021 fand die gesundheitspolitische Frühjahrstagung „Faire Arzneimittelpreise“ statt. Ein Fokus der Tagung waren Arzneimittelbewertungen auf europäischem Niveau – EU-HTA. Thomas Müller (BMG) adressierte hier den gestarteten Trilog zur Implementierung von EU-HTA in Europa, stellt jedoch in Aussicht, dass auch in einem EU-HTA-System die Eigenständigkeit von G-BA und GKV-Spitzenverband gewahrt bleiben wird. 

Anschließend stellte Dr. Alexander Natz (EUCOPE) HERA vor. HERA steht für „European Health Emergency Preparedness and Response Authority“. Diese Agentur soll gegründet werden, um Joint Purchasing auf europäischem Niveau zu erleichtern, aber auch europäische Spitzenforschung zu fördern.

Die europäische Orphan Drug-Gesetzgebung steht aktuell ebenfalls auf dem Prüfstand. So ist eine Überarbeitung des rechtlichen Rahmens für 2022 im Fokus. Möglich ist eine Anpassung der Marktexklusivität auf 7 Jahre + 3 weitere Jahre, wenn das Orphan Drug dann auch europaweit zugängig ist.

Mehrere Referenten gaben einen Ausblick in die nächste Legislaturperiode, in der ein höheres Pricing für „First in Class-Medikamente“ eingeführt werden könnte. Michael Hennrich, MdB, sah hier die freie Preisbildung in Deutschland für das erste Jahr nach Launch auf dem Prüfstand.

Dr. Antje Behring (G-BA) ging nachfolgend auf die die erste anwendungsbegleitende Datenerhebung  (AbD) ein. Hier sollen bis zum August 21 das Studienprotokoll und die statistische Analyse eingereicht werden, ab Q4 wird der Start der AbD erwartet.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare 
h.wolf-klein@forum-institut.de




 

Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 22. April 2021

 
Am 22. April 2021 fand das Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „Sachstand zum europäischen Medizinprodukte-Recht“ statt. Als Expertin begrüßten wir Frau Dr. Angela Graf. Kanzlei Lücker Medizinprodukte-Recht, Essen, in unser Heidelberger Studio.

Kurz vor dem Geltungsbeginn der EU-Verordnung 745/2017 (MDR) am 26. Mai 2021 widmete sich die Sendung der jüngsten und zukünftigen Neuerungen rund um das nun aktuelle Regelwerk. Pandemiebedingt wurde der Geltungsbeginn der MDR um ein Jahr auf den 26. Mai 2021 verschoben, was auch die Anpassung der nationalen Regularien entsprechend verzögerte.

Unsere Referentin führte aus, dass, obwohl MDR als EU-Verordnung unmittelbar gilt und damit eine „Umsetzung“ durch die Mitgliedstaaten nicht notwendig ist, es gleichwohl nationales Medizinprodukterecht geben wird. Grund hierfür sind die zahlreichen Handlungsoptionen und Handlungsaufträge an die Mitgliedstaaten.
Dem Medizinproduktegesetz (MPG) - nun nicht mehr gültig für Hersteller von Medizinprodukten, für In-vitro-Diagnostik-Unternehmen gilt dieses noch bis zum 25. Mai 2022 – folgt das das Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz (MPEUAnpG).
Frau Dr. Graf führte aus, warum es sich um ein sogenanntes „Omnisbus-Law“ handelt: In das MPEUAnpG ist das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) eingebettet. In der Folge werden zahlreiche Unterverordnungen des MPG angepasst, so z. B. die Medizinprodukte-Betreiberverordnung (MPBetreibV) oder die Medizinprodukte-Abgabeverordnung (MPAV).

Des Weiteren thematisierte die Expertin die komplexen Übergangsregelungen nach dem 25. Mai 2021. So darf ein Produkt, für welches eine Bescheinigung gemäß der Richtlinie 93/42/EWG vorliegt, nur (weiterhin) in Verkehr gebracht werden, wenn es ab dem Tag des Geltungsbeginns der MDR der Richtlinie noch entspricht. Wichtige Voraussetzung dafür ist, dass keine wesentlichen Änderungen in der Auslegung und Zweckbestimmung vorliegen.
Ab dem 26. Mai 2021 anwendbar sind aber dennoch die (neuen) Anforderungen an die Marktüberwachung, die Vigilanz und die Registrierung von Wirtschaftsakteure und Produkten für „MDD-Produkte“.

In der Abverkaufsregelung gem. Art. 120 Abs. 4 MDR wurde festgelegt, dass „AIMD-/MDD-Produkten“, für die eine entsprechende EWG-Bescheinigung vorliegt, bis zum 26. Mai 2025 weiter auf dem Markt bereit gestellt oder in Betrieb genommen werden dürfen. Der Stichtag am 26. Mai 2025 blieb von den COVID-19-bedingten Änderungen unberührt. Nach dem 25. Mai 2025, so betonte Frau Dr. Graf, darf mit Produkten, die noch nicht dem Endanwender (z. B. Gesundheitseinrichtungen) als gebrauchsfertiges Produkt zur Verfügung gestellt wurden, nicht mehr gehandelt werden.

Autor
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de
 



 




Online-Content für Ärzte

Am 30. April 2021 fand unser Seminar „Online-Content für Ärzte“ statt. Der Fokus lag auf der digitalen  Arztkommunikation in Medical Affairs & Marketing. 

Den Anfang machte Alexander Maur,  Rechtsanwalt und Partner der Kanzlei am Ärztehaus Frehse Mack Vogelsang. Anhand konkreter Praxisbeispiele beleuchtete er u.a., in welchen Fällen das HWG zu beachten ist,  was vor Markteinführung von Arzneimitteln in welcher Form kommuniziert werden darf und wie medizinischer Content in Communities rechtssicher platziert werden kann.  Einen AHA-Effekt gab es bei der Verdeutlichung, dass bei produktbezogener Werbung im Internet die Verlinkung der Fachinformation anstelle des Pflichttexts  rechtlich angreifbar sein kann.

Anschließend beleuchtete Dr. Arno Wilhelm, Geschäftsführer der Jäger Health GmbH, welche (digitalen) Kanäle Ärzte nutzen und zu welchem Zweck. Hierbei wird schnell klar, dass es im Jahr 2020 zwar generelle Tendenzen gab, jedoch unterscheidet sich das Facharztverhalten je nach Bereich und Alter. So wird beispielsweise unter Facharztgruppen der Außendienst besonders bei den Dermatologen als wichtig erachtet. Unabhängig vom Kommunikationsmedium wird jedoch die Individualisierung der ärztlichen Ansprache immer bedeutender. 

Den Abschluss machte Prof. Dr. Werner Korb, CEO und Gründer der Vocationeers GmbH. Er stellte Ziele und Möglichkeiten medizinischer Lernplattformen dar und verdeutliche diese anhand der unternehmenseigenen Plattform. Dabei legte er einen starken Fokus darauf, wie  Expertenwissen sinnvoll generiert werden kann. 

Autor
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare 
l.grupp@forum-institut.de





 

Tag der Klinischen Forschung 

Am 19. und 20. Mai 2021 fand der Tag der Klinischen Forschung statt – das zweite Mal pandemiebedingt in einem digitalen Format.

Eingeläutet wurde die Weiterbildung von Dr. Matthias Klüglich, Head Clinical Research France von Boehringer Ingelheim, mit einem Vortrag zu den aktuellen Herausforderungen im Management der Klinischen Forschung. Was heißt Management in der Pandemiezeit und wie kann man – trotz Homeoffice und sozialer Distanz – ein gutes und nachhaltiges Management seines Teams sicherstellen? Er plauderte aus dem Nähkästchen, welche Erfahrungen er die letzten anderthalb Jahre gemacht hat und gab Tipps, wie sich das ein oder andere Problem angehen lässt, um die „Moral hochzuhalten“. Hilfreich waren dabei auch die zahlreichen Literaturhinweise zu einzelnen Management-Methoden, welche er den Teilnehmern der Tagung mit auf den Weg gab.

Dr. Wolfgang Summa, Head of CMO Informatics von der Merck Healthcare KGaA, widmete sich im Anschluss der Digitalisierung und den „elektronischen“ klinischen Prüfungen. Rund 30-40% aller durchgeführten Studien beinhalten derzeit Wearables (tragbare technische Geräte) jeglicher Art, die zur Unterstützung eingesetzt werden. Ein Problem, welches alle Wearables gemeinsam haben, ist jedoch mangelnde Compliance beim Patienten. Inzwischen gibt es hier viel Bewegung in der Designentwicklung der Geräte, um diese deutlich attraktiver (z.B. in der Optik eines Schmuckstücks) für den Patienten zu gestalten. Eine weitere Schwierigkeit dieser Geräte stellen auch die Rohdatenmengen dar, welche generiert werden. Hier wird die Nutzung von Artificial Intelligence vorangetrieben, um sinnvolle, auswertbare Daten zu generieren. Im Bereich Alzheimer- und Parkinson-Therapie ist dies heute bereits im Einsatz.

Ein weiteres Thema, welches Herr Dr. Summa mit dem Auditorium diskutierte, war die Nutzung von Social Media zur Patientenrekrutierung. Bei chronischen oder seltenen Erkrankungen stellt dies ein gutes Mittel dar, da diese Patienten im Netz sehr aktiv sind. Er warnte aber vor der Annahme, dass die Anzahl im Netz gefundener Patienten und die Anzahl derer, die in klinischen Prüfungen tatsächlich eingeschlossenen werden können, sehr stark differiert.

Als letzter Punkt seines Vortrags wurde die Bedeutung von Real World Data zur Optimierung von Studienprotokollen bzw. des Studiendesigns besprochen. Auch hier sind bereits Tools im Einsatz, welche mit Hilfe von Real World-Datenbanken eine Modellierung der Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien unter Datenschutzbedingungen erfolgreich managen können. 

Frau Dr. Aylin Mende vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte läutete dann mit ihrem Beitrag das regulatorische Update ein. Sie berichtete über den aktuellen Stand hinsichtlich der Regeln für klinische Prüfungen zu Pandemiezeiten. In Prüfplänen wird künftig auch ein Pandemie-Passus zu finden sein. Sie rät hierzu allen Antragsstellern, das Konzept und das methodische Vorgehen, welches darin ausformuliert werden muss, im Vorfeld gut zu durchdenken, da die Behörde dies in Zukunft im Rahmen der Bewertung ebenfalls prüfen wird. 

Angesprochen wurde auch die Auswirkungen des Brexit auf klinische Prüfungen und die Verantwortlichkeiten der Sponsoren. Der regulatorische Aufwand war für beide Seiten – Firmen und Behörden – in den Monaten davor sehr belastend; die Situation hat sich inzwischen jedoch gut eingespielt. Lediglich Datenschutzfragen werden zwischen Großbritannien und der EU noch immer heiß diskutiert, da es derzeit dazu noch kein Abkommen gibt. 

Bei der anstehenden Revision R3 von ICH E6 ist ebenfalls noch vieles in der Schwebe. Ein erster Draft wird in diesem Jahr erwartet. Vermutlich wird die aktuelle Konferenz der ICH, die in diesen Tagen ebenfalls stattfindet, mehr Informationen dazu bringen, auch hinsichtlich der dann bevorstehenden Timelines.

Frau Dr. Mende gab ebenfalls ein Update über den aktuellen Stand der Clinical Trials Regulation und das Clinical Trial Information System (CTIS). Das Go-live ist für den 31. Januar 2022 geplant, so dass ab da die EU-Verordnung 536/2014 zur Anwendung kommt. 
Die Funktionalität des Portals sehen jedoch alle Beteiligten als sehr kritisch an, da derzeit noch kein Verfahren komplett im Testlauf durchgespielt wurde und somit unklar ist, inwieweit die Prozesse glatt ablaufen. Frau Dr. Mende riet allen Firmen, sich frühzeitig mit dem Portal zu befassen, um sicherzustellen, dass der Ablauf klappt, sobald mit dem Portal gearbeitet werden kann.

Das Thema EU-Verordnung und CTIS beleuchtete im Anschluss auch Dr. Thorsten Ruppert vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa). Er bildete in seinem Vortrag nochmals die wichtigen Eckpunkte ab und verdeutlichte die Herausforderungen für Sponsoren in klinischen Prüfungen. Das Portal kennt keine Gnade, wenn Timelines nicht eingehalten werden. Allerdings ist Deutschland durch die bereits erfolgten Anpassungen im nationalen Gesetz derzeit gut aufgestellt. 
Hinsichtlich des CTIS mahnte Dr. Ruppert, dass das User Management in den Organisationen von Beginn an gut organisiert werden muss, um das Portal fristgerecht mit allen Informationen zu „füttern“ und auch die feinziselierten Berichtspflichten, die gefordert werden, einzuhalten. Allerdings äußerte auch er Kritik an der Funktionalität des Systems, da derzeit provisorische „Workarounds“ genutzt werden müssten und er die Sorge trägt, dass dies nicht die Übergangs-, sondern die Dauerlösung für die Firmen werden könnte. Auf Basis dessen werden vermutlich nur 10% der eingereichten Studien als „early adopter“ über die neue Regelung laufen; die restlichen werden vermutlich noch nach alter Regelung vor Anwendung der EU-Verordnung eingereicht und dann später im Verlauf umgestellt.

Mit einem Statement zu den Auswirkungen der Corona-Pandemie auf klinische Prüfungen schloss Dr. Thorsten Ruppert den ersten Veranstaltungstag fachlich. Der Verband beobachtet eine Neuausrichtung der Industrie, denn die Pandemie triggerte zweifelsohne dezentrale Vorgehensweisen in klinischen Prüfungen. So werden home delivery oder home nursing über kurz oder lang sicheren Einzug in die Klinische Forschung halten.

Nach einer kurzen Pause startete dann das Abendprogramm – eine virtuelle Weinprobe. Der Sommelier entführte die Teilnehmer mit allerhand Wissenswertem in die Welt der Rebsorten und sorgte mit den verkosteten Weinen und den dazugehörigen Informationen für einen entspannten Ausklang des ersten Veranstaltungstages.  

Der zweite Tag startete am anderen Morgen mit Martin Hausten, Head of Global Documentation Centre bei Boehringer Ingelheim, sowie dem Thema Dokumentation und Archivierung klinischer Prüfungen. Fakt ist, dass die Komplexität in der Dokumentation zunimmt, auch wenn die steigende Anzahl an elektronischer Dokumentation den Austausch zwischen Sponsor und Prüfzentren mittlerweile vereinfacht. Er diskutierte mit dem Auditorium die Vor- und Nachteile der Nutzung von Sponsor- oder CRO-Systemen und alle waren sich einig, dass Systeme, die mittels künstlicher Intelligenz Dokumente erkennen, strukturieren und korrekt ablegen können, die Zukunft werden. Noch sind die ersten „Prototypen“ jedoch sehr fehleranfällig, so dass kein Weg an einem aktiven Trial Master File-Management vorbeigeht.

Ein kritischer Faktor bei der Dokumentation und Archivierung klinischer Prüfungen ist auch die E-Mail-Kommunikation. Die Herausforderung ist, die Informationen in einem generischen Format zu speichern, um diese auch nach 25 Jahren und länger lesen zu können. Hier ist die Umwandlung in ein PDF-File nach wie vor die sicherste, wenn auch mühsamste Variante. 

Der zweite Vortrag widmete sich dem Thema Central Data Monitoring. Andrea Dworschak von der UCB Biosciences gab den Teilnehmern einen Einblick in die Grundlagen des Risk-based Monitoring und ließ alle Beteiligten an den Ergebnissen der aktuellen Transcelerate-Umfrage teilhaben, in welchen Teilbereichen der risikobasierte Ansatz in der Industrie bereits umgesetzt wird.
Sie berichtete ausführlich von ihrer eigenen Arbeit und stellte dar, wie man bei der Auswahl sinnvoller Quality Tolerance Limits (QTL) und Key Risk Indicators (KRI) in der Praxis vorgeht. Sie zeigte anhand anschaulicher Beispiele sehr eindrücklich, wie eine zentrale Datenanalyse funktioniert, um potentielle Risiken in einer Studie frühzeitig zu erkennen und das Studienteam gezielt darauf ansetzen zu können.

Aber auch die Implementierung eines Central Data Monitorings im Unternehmen war Thema. Welche Kernüberlegungen müssen sich Firmen stellen? Macht es Sinn für das Risikomanagement eine eigene, übergeordnete Abteilung ins Leben zu rufen oder sollte man die Tätigkeit an vorhandene Positionen im Unternehmen andocken? Wie muss eine effiziente Abstimmung mit anderen Abteilungen ablaufen? Und welche Voraussetzungen müssen hinsichtlich vorhandener Technologie und dem Budget gegeben sein? „Der Erfolg des Risikomanagements“, so Andrea Dworschak, „steigt und fällt mit ganz essentiellen Dingen: Zusammenarbeit zwischen Sponsor und CRO, ausreichend Budget und immer wieder Adaption bei neuen Risiken.“

Antworten auf eine fast philosophische Frage gab dann Dr. Steffi Hansen, Director Quality Assurance bei der Vakzine Projekt Management GmbH. Wird der Projektmanager (PM) durch das Risikomanagement künftig zum Qualitätsmanager (QM)? Ja und nein, denn ein bisschen QM sollte in jedem stecken, der mit klinischen Prüfungen zu tun hat. Risikomanagement funktioniert nur im Team und beginnt bereits bei der Erstellung der Studiensynopse. Neben PM und QM sollte immer auch die Expertise aus Medizin und Biometrie eingeholt werden (ggf. zu einem späteren Zeitpunkt sogar die der CRO). Man sollte im Kopf behalten, dass ein Restrisiko bestehen bleibt und immer wieder eine periodische Neubewertung von Risiken nötig ist.

Neben der reinen Studienebene war es Frau Dr. Hansen aber auch wichtig zu betonen, dass man die Meta-Ebene nicht vergisst. Ausreichend Ressourcen – da konnte sie ihrer Vorrednerin nur zustimmen – sind ebenso essentiell, wie das uneingeschränkte Commitment des Managements. Nur, wenn man das Risikomanagement auch zur Chefsache erklärt, kann es erfolgreich werden. 

In den Endspurt der Tagung startete abschließend Rita Hattemer-Apostel, CEO bei der verdandi AG. Nicht nur das Studienmanagement selbst unterliegt einem risikobasierten Ansatz. Auch die Planung von Auditprogrammen erfolgt nach Abwägung und Bewertung möglicher Risikofaktoren. Sie stellte den Teilnehmern zunächst zahlreiche Dokumente vor, auf welchen das Risikomanagement fußen sollte, sowohl im GCP- als auch bedingt durch die Prüfmedikation im GMP-Bereich. Und das waren nicht wenige.

Wie plant man nun ein Auditprogramm risikobasiert? Früher stand am Jahresanfang eine statische Planung und diese wurde abgearbeitet. Heute auditiert man nach der Prämisse „fit for purpose“. Wo liegt das (höchste) Risiko? Welche Auswirkungen kann ein Vorfall haben? Und welche Risiken haben sich während der Laufzeit einer Studie verändert? Das Auditmanagement wird also flexibler und aufwändiger, da risikobasiertes Handeln deutlich mehr Zeit zur Vorbereitung benötigt. Mit Remote Audits hat man auf der anderen Seite aber den Vorteil der Zeitersparnis, was den Reiseaufwand angeht. Insbesondere, wenn es sich um Routine-Überprüfungen handelt und ein Unternehmen elektronisch gut aufgestellt ist, hält Rita Hattemer-Apostel „remote“ für ein gutes Mittel, um Gelder und Aufwand letzten Endes so zu verwenden, dass der Effekt der Qualitätssicherung am Größten ist.

Mit dieser Diskussion endete der zweite Veranstaltungstag und somit auch der 16. „Tag der Klinischen Forschung“. Die Teilnehmer, aber auch die Referenten haben die komplette Tagungs-Zeit genutzt, Fragen zu den einzelnen Themenfeldern zu stellen und ihre unterschiedlichen Ansichten umfassend zu diskutieren.

Autor
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de
 






Online Pharma FORUM vom 17. Juni 2021: Benefit-Risk-Evaluation & Re-Evaluation im Lifecycle

Am 17. Juni fand das Online Pharma FORUM unter dem Fokus “Benefit-Risk-Evaluation & Re-Evaluation im Lifecycle“ statt. Expertin war Anika Staack, EU-QPPV bei der GW Pharmaceuticals.
 
Neben Key Essentials zum Risikomanagement adressierte Frau Staack gängige Methoden zur Risikoeinschätzung. Dabei erwies sich im Pharmakovigilanz-Kontext die „Zurich Hazard Analysis“ als eines der besonders geeigneten Tools. Wichtig bei diesem und vielen weiteren Tools ist die prospektive Definition von Risikotoleranzgrenzen, die im Schadensfall nicht mehr modifiziert werden dürfen. Für die Definition dieser Grenzwerte kann die Einbeziehung des Managements in das Bewertungsteam sehr sinnvoll sein, haben diese Werte doch u. U. einen Einfluss auf das gesamtwirtschaftliche Ergebnis eines Unternehmens. Spannend war auch die FMEA-Analysetechnik, die jedoch eher im Produktions-/Qualitätsbereich zur Anwendung kommt.
 
Abschließend wurde die Verbesserung der Benefit-Kommunikation beleuchtet, die auch Implikationen auf die Packungsbeilage hat. Hier limitiert jedoch das aktuelle HWG eine entsprechend verbesserte Nutzenkommunikation.
 
Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare 
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe April 2021

 

Regionale Arzneimittel-Verordnungssteuerung 2021

PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Covid-19 Integration and acceleration in medical science“

Remote Audits im GCP-Bereich

Online Medizinprodukte FORUM: Klinische Prüfungen von Medizinprodukten gemäß ISO 14155 - die essenziellen Neuerungen

Arzneimittelwerbung

Regulatory Affairs China - ASEAN & Chinese CTD/eCTD





Regionale Arzneimittel-Verordnungssteuerung 2021

Am 27. Januar 2021 fand unsere jährliche Tagung über regionalen Vereinbarungen zur Verordnungssteuerung statt. Neben Rechtsanwalt Dr. Christian Stallberg waren Vertreter unterschiedlichster KV-Regionen vertreten.

Zu besonders intensiven Diskussionen führte der neue  §40a zum Austausch von biotechnologisch hergestellten biologischen Arzneimitteln. Nach § 40a Abs. 1 sollen Wirtschaftlichkeitserwägungen sowohl die Einstellung als auch Umstellung des Patienten auf Biosimilars bestimmen. Gemäß § 40a Abs. 4 sollen die Pflichten auch für den Austausch von Biosimilars untereinander gelten, insofern das Referenzarzneimittel identisch ist.

Die Auswirkung auf die Verordnungssteuerung durch Quoten wird in den unterschiedlichen KV-Regionen deutlich. So liegt der VO-Anteil der Arzneimittelvereinbarung 2021 bei der KV Westfallen-Lippe im Falle der Wirkstoffgruppe Insulin glargin beispielsweise bei >95%.

Teilweise sind die Quoten mit dem Vermerk der Berücksichtigung kassenindividueller Rabattverträge versehen. Bei der Verordnung eines rabattierten Biologicals ist die Wirtschaftlichkeit grundsätzlich durch § 130a Absatz 8 und 8a SGB V sichergestellt. Die rabattierten Original-Biologika werden jedoch nicht bei den Biosimilar Quoten berücksichtigt.

Durch dieses und weitere Beispiele wurde seitens der Teilnehmenden die Frage aufgeworfen, wie beim Arzt der Angst vor Regressen bei der Vielzahl der Steuerungsinstrumente entgegnet werden könne. Die Antwort der Vertreterin der KV Baden-Württemberg Monica Sørum-Kleffmann darauf ist klar – die Beratungsangebote der KVen wahrnehmen.

Gegen Ende der virtuellen Tagung  wird deutlich wie komplex und dynamisch das System der Verordnungssteuerung ist. Zum Abschluss wird noch die Frage an alle KV-Vertreter gestellt,  was diese bei der Kommunikation mit Herstellern erwarten. Die Antwort des ehemaligen Teamleiters Arzneimittel der KV Bayern Johann Fischaleck war folgende: Er könne auf diese Frage keine kurze Antwort geben, weswegen es beim FORUM Institut im Juni ein eigenes Seminar zu diesem Thema gäbe.  Besonders wichtig sei ihm aber auf jeden Fall, dass er von einem Unternehmen nur einen Ansprechpartner hat – und zwar unabhängig von der Indikation.

Autorin
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de







PharmaFORUM Webcast Biologics zum Thema „Covid-19 Integration and acceleration in medical science“

Am 9. Februar 2021 fand der PharmaFORUM Webcast Biologics  zum Thema „Covid-19 Integration and acceleration in medical science“ mit dem Experten Dr. Matthias Germer, Vice President Preclinical Research, Biotest AG (Dreieich) statt.

Herr Dr. Germer gab zunächst einen Überblick über die zeitlichen Geschehnisse und die Entwicklung der Covid-19-Pandemie. Er verglich die aktuelle Pandemie, im Hinblick auf die Letalitätsrate sowie die Machbarkeit und Dauer der Impfstoffentwicklung/-zulassung, mit Pandemien „aus der Vergangenheit“, von der Pest über die spanische Grippe bis hin zu AIDS.

Die moderne Impfstoffentwicklung startete mit der Pockenkrankheit (in Indien), nach etwa 2000 Jahren gab es das rettende Vakzin. Im Vergleich dazu dauerte die Entwicklung bis zur Verfügbarkeit des Vakzins gegen SARS-CoV-2 ausschließlich 11 Monate.

Die Anpassung der regulatorischen Anforderungen, seit Beginn der Covid-19-Pandemie, wurde von Herrn Dr. Germer genauer beleuchtet. Behördliche Institutionen ermöglichen es von den Standard-Prozessen und der Einreichung des „Full-Data-Package“ abzuweichen. Unter anderem hat die EMA die Durchführung klinischer Studien vereinfacht. Somit wird die Beschleunigung von Entwicklungs- und Evaluierungs-Prozessen unterstützt. Es wurden zum Beispiel der „Rapid scientific advice“ (bis zu 20 Tage, ursprünglich 40-70 Tage) und das „Rapid agreement of PIPs“ (bis zu 20 Tage, ursprünglich 120 Tage) realisiert.

Während bei „Standard“-Entwicklungs-Strategien bis zur Autorisierung durchschnittlich 8,5 Jahre verstreichen, wurde zudem durch die Ermöglichung des parallelen Starts/Stattfindens der Analysen in den verschiedenen Phasen (Phase I-III) eine Beschleunigung der Entwicklungszeit erreicht.

Herr Dr. Germer hob hervor, dass diese aggressive Verkürzung von Entwicklungszeiten auf der einen Seite eine Chance darstellt und auf der anderen Seite (Qualitäts-)Risiken birgt. Risikomanagement, eine Fehlerkultur und Transparenz sind Voraussetzung für das Sicherstellen der Qualität von Impfstoffen/Arzneimitteln und gleichzeitig für die Akzeptanz der Produkte beim Patienten sowie für einen langfristigen und nachhaltigen Erfolg von Entwicklungsprojekten.

Anhand eines Fallbeispiels, des Projekts „CoVIg-19 Plasma Alliance“, stellte Herr Dr. Germer die Möglichkeiten durch agile Techniken bzw. von Allianzen zwischen verschiedenen Stakeholdern in der Arzneimittelentwicklung vor, die durch COVID-19 einen Kick-Start erhielten. Solche Partnerschaften/Geschäftsmodelle/agilen Netzwerke (neue Stakeholder im Gesundheitswesen werden auch globale Technologie-Unternehmen, wie Amazon, Google und Co. sein) tragen ebenfalls dazu bei, dass Projekte unter anderem kostengünstiger, weniger zeitaufwändig und damit schneller umsetzbar werden. Er hob die Wichtigkeit hervor, Expertise und Know-how, auch in Vorbereitung auf die Herausforderungen des zukünftigen Healthcare-Marktes, auszutauschen, zu kombinieren.

Abschließend adressierte Herr Dr. Germer aktuelle Trends rund um das Thema Digitalisierung im Gesundheitswesen, welche (zum Teil) ebenfalls durch die Pandemie-Situation weiter vorangetrieben wurden und noch werden, Stichwort „Telemedizin“.
 
Autor:
Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de






Remote Audits im GCP-Bereich

Am 18. Februar 2021 fand das Online-Seminar „Remote Audits im GCP-Bereich“ statt.
Rita Hattemer-Apostel, CEO der Verdandi AG gab den Teilnehmern einen umfassenden Einblick in die Thematik und hilfreiche Tipps, was dazu gehört, ein Remote Audit erfolgreich durchzuführen.
 
Die erste Frage in der Planungsphase muss lauten: Was will ich mit dem Audit bezwecken? Danach kann entschieden werden, ob zu diesem Zweck eine Überprüfung remote möglich ist oder ob dies nicht sinnvoll erscheint. Gegebenenfalls muss das Audit auch in zwei Schritten erfolgen – vorab remote für alle Fragestellungen, die sich virtuell klären lassen und dem nachgeschaltet zu einem späteren Zeitpunkt on-site, also direkt vor Ort, um zum Beispiel Originaldaten zu überprüfen. Generell gilt, die Planung eines Remote Audits ist sehr aufwändig und wird auch durch die Einsparung der Reisezeiten nicht kompensiert. Aber eine sehr gute Vorbereitung ist auch die Voraussetzung für ein zielführendes und erfolgreiches Remote Audit.
 
Mit das Wichtigste ist sicher der uneingeschränkte Zugang zu den nötigen Dokumenten. Diese sollte man sich, so Frau Hattemer-Apostel, immer mit deutlichem zeitlichen Puffer vorab zur Verfügung stellen lassen, um sich mit diesen ausführlich (und offline) beschäftigen zu können. Während des Remote Audits fokussiert man sich dann auf die Fragenklärung. Eine große Rolle spielt auch das Format der Dokumente. Es sollte gängig sein, um einfachen Zugriff zu erhalten. Sie berichtete von Auditerlebnissen, in welchen das nicht der Fall war, und gab Lösungsansätze, wie man solche Unwägbarkeiten vermeiden kann. Sie riet auch dazu, sich bereits vorab ausführlich darüber zu informieren, welche elektronischen Systeme die zu auditierende Stelle im Einsatz hat, und wie deren Validierungsstatus ist. Gerade bei Validierungsfragen treten immer wieder Missverständnisse und Probleme auf, welche das Remote Audit verzögern. Oft sind auch für die Auditoren Trainings nötig, um sich in den Systemen der Auditees für eine Überprüfung von Prozessen und Dokumenten zurechtzufinden – ein großer Zeitfresser, wenn man dies nicht vorab bei der Planung und Vorbereitung berücksichtigt.
 
Auch die eingeschränkte Kommunikation ist für Remote Audits eher nachteilig. Alles Zwischenmenschliche, was sonst bei einem „normalen“ Audit hilfreich sein kann, wie Körpersprache, Mimik und Reaktion, fehlt. Oder es kommt in Interviewsituationen mit den Auditierten zu Komplikationen, weil die Sprache zeitversetzt über den Bildschirm übermittelt wird und so kein „flüssiges“ Interview mehr möglich ist. Aber auch Absprachen unter den einzelnen Auditoren werden aufgrund von mangelnder non-verbaler Kommunikation erschwert. Hier ist eine festgelegte Rollenverteilung im Auditorenteam essentiell. Generell sind Remote Audits in dieser Phase viel anstrengender und fokussierter.
 
Was die Begehung einer Einrichtung angeht, so hat Frau Hattemer-Apostel hier eine klare Meinung dazu. Nur wenn z.B. ein virtueller kamerageführter Rundgang (oder andere kreative Alternativen) auch einen Mehrwert für das Audit bringen, ist dieser sinnvoll. Sollte das nicht der Fall sein, investiert man seine Audit-Zeit besser in andere Aspekte und holt die Ortsbegehung bei einem zweiten On-site-Termin nach.
 
Eine echte Herausforderung und immer wieder Stoff für zahlreiche Diskussionen ist auch der Datenschutz in Remote Audits. Ein Remote Audit am Prüfzentrum gestaltet sich sehr schwierig, da der Investigator Site File meist papierbasiert und nicht digitalisiert vorliegt. Hier ist das Zugänglich machen der Daten elektronisch fast nicht möglich – nur pseudonymisiert, dann wären die Dokumente aber wiederum nicht mehr „Source“. Zudem sind die Datenschutzvorgaben auch je nach Land unterschiedlich geregelt. Frau Hattemer-Apostel rät allen, welche ein solches Remote Audit an einem Prüfzentrum planen, sich unbedingt vorab damit auseinanderzusetzen, was machbar wäre und was nicht. In letzter Instanz obliegt die (Datenschutz-)Verantwortung der erhobenen Patientendaten aber dem Investigator, auch wenn das vielen Prüfzentren gar nicht so klar ist.
 
Das Closing Meeting eines Remote Audits sollte ebenfalls sorgfältig vorbereitet werden, da hier nochmals die wichtigsten Dinge adressiert und am Besten geclustert mit den Auditees besprochen werden.
 
Im Rahmen der Audit-Nachbereitung wies die Referentin auch nochmals auf andere Möglichkeiten einer Vendorqualifizierung hin, welche Sponsoren in klinischen Prüfungen zur Verfügung stehen. Komplette (Remote-)Audits sind nur eine Maßnahme. Je nach Risikoabhängigkeit für die klinische Prüfung könnten auch Questionaires, einfache Interviews mittel Telefonkonferenzen oder Ähnliches ausreichen, um Vendoren auf ihr Qualitätsmanagementsystem hin zu überprüfen. Es müssen nicht immer die klassischen Audits sein.
 
Zum Abschluss teilte Frau Hattemer-Apostel nochmals ein paar Erfahrungen mit dem Auditorium und wies auf Dos, aber auch auf Don’ts hin, welche einem Remote Audit den letzten „Schliff“ verleihen. Sowohl die Referentin als auch die Teilnehmer waren sich am Ende einig, dass Remote Audits eine große Chance darstellen für das Qualitätsmanagementsystem und sicher auch nach der Pandemie weiterhin Bestand haben werden.
 
Autor:
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de






 

Summary des Online Medizinprodukte FORUMs am 18. Februar 2021

 
Am 18. Februar 2021 fand das Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „Klinische Prüfungen von Medizinprodukten gemäß ISO 14155 – die essenziellen Neuerungen“ statt. Als Expertin war Frau Marie-Isabel Dalügge von den Sträter Rechtsanwälten in der Sendung.

Im ersten Teil der Sendung ging Frau Dalügge auf die Änderungen durch durch die MDR (Verordnung 2017/745) und das MPDG (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz) ein. Ein besonderes Augenmerk wurde hier auf den Tatbestand der „sonstigen klinischen Prüfungen“ gelegt. Dazu gehören Prüfungen, die nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder Produktbeobachtung sind. Sie werden auch nicht mit dem Ziel durchgeführt, die Konformität eines Produktes nachzuweisen und müssen außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans erfolgen. Ist dies alles der Fall, genügt eine Anzeige bei der Bundesoberbehörde (keine Genehmigung) sowie ein Antrag bei der Ethikkommission.

Im zweiten Teil der Sendung adressierte Frau Dalügge den aktuellen Stand der DIN EN ISO 14155:2020-12, welche die Anforderungen an die Gute Klinische Praxis für Klinische Prüfungen von Medizinprodukten an Menschen reguliert. Eine überarbeitete Version dieser ISO-Norm wurde Ende letzten Jahres veröffentlicht, aber nach kurzer Zeit aus formalen Gründen wieder zurückgezogen, weitere inhaltliche Änderungen werden hier jedoch bei Neu-Veröffentlichung nicht erwartet.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de






 

Arzneimittelwerbung

Am 23. und 24. Februar 2021 fand das Schweizer Online-Seminar „Arzneimittelwerbung“ statt.

Aus dem Referentenpanel startete Frau Andrea Meyer, Consultant bei der move and win AG, und stellte den Teilnehmern zunächst die möglichen Werbemittel und deren Eignung für Arzneimittelwerbung im Publikums- und Fachpersonen-Bereich vor. Neben Inseraten und PR-Texten analysierte sie auch die Optionen Plakate/E-Boards und gab Beispiele, was gut und schlecht gelöst ist am Markt. Auch TV- und Radiospots als reichweitenstärkste Werbemittel sowie Online-Schulungen für Fachpersonen im passwortgeschützen Bereich wurden als Webealternative für bekannte Brands besprochen.

Anhand eines spannenden Beispiels zeigte sie den Teilnehmern, was Integrierte Kommunikation heißt; in welcher Reihenfolge werden Kommunikationskanäle in- und extern bespielt, um eine Kampagne sinnvoll an den Markt zu bringen. Für erfolgreiche Kampagnen sind zum einen viele Vorüberlegungen zur Strategie und Positionierung der Zielgruppe und dem Produkt nötig. Aber auch die stetige Überwachung während der Kampagne und die Analyse im Nachgang. Nur wer diese Hausaufgaben macht, wird am Markt erfolgreich sein und seine Marketingziele erreichen, so Frau Meyer.

Teil zwei des ersten Vormittags wurde von Frau Sylvia Schüpbach, Rechtsanwältin bei der Pharmalex GmbH, bestritten. Sie legte den Teilnehmern zunächst den Unterschied zwischen Arzneimittelinformation und Arzneimittelwerbung dar. Was ist erlaubt, was nicht – wo bewegt man sich im Grenzbereich? Durch ihre Ausführungen wurde die hohe Regelungsdichte im Arzneimittelmarkt klar. Neben Heilmittelgesetz und der Arzneimittelwerbeverordnung wird der Bereich auch durch Wegleitungen von Swissmedic geregelt und selbst-auferlegten Weisungen, wie z.B. dem Pharmakodex.

Anhand zahlreicher Beispiele machte Frau Schüpbach eindrücklich den Unterschied zwischen Fach- und Publikumswerbung klar und erläuterte hier nochmals ganz praktisch, was regulatorisch möglich ist, was nicht und wo Stolpersteine für die Werbeverantwortlichen liegen können.

Der Morgen des zweiten Veranstaltungsteils fokussierte auf das Thema Online-Marketing. Andrea Meyer rief nochmals in Erinnerung, dass auch im Internet und in den Social Media die gleichen Regularien gelten, wie bei Offline-Werbung. Sie stellte das „Buffet“ der Online-Marketinginstrumente vor sowie deren Vor- und Nachteile und gab den Teilnehmern wertvolle Hinweise, worauf sie bei der Auswahl geeigneter Tools für ihre Zwecke achten sollen. Auch die Pharmakovigilanzaspekte, die daraus resultierenden rechtlichen Pflichten sowie die Haftungsaspekte der Pharmaunternehmen in verschiedenen Situationen wurden thematisiert.

Igor Schnyder, ebenfalls Rechtsanwalt bei Pharmalex GmbH, griff das Thema digitale Arzneimittelwerbung im Anschluss nochmals von juristischer Seite auf. Was ist zulässig in Sachen Produktwerbung auf der eigenen Website? Was muss bei Community Foren generell beachtet werden? Und unter welchen Bedingungen können sogenannte Adwords für Arzneimittelwerbung genutzt werden? Zu diesen Fragen kamen zahlreiche Diskussionen im Auditorium auf und die Interpretation der rechtlichen Vorgaben in der Praxis wurde von Herrn Schnyder immer wieder mit Fallbeispielen dargestellt.

Nach einer kurzen Kaffeepause griff Sylvia Schüpbach die VITH auf, die Verordnung über Integrität und Transparenz im Heilmittelbereich, welche u.a. das Thema Rabatte und Rückvergütungen regelt. Sie informierte die Teilnehmer über die Neuerungen in der Verordnung sowie über die Überwachung der Verordnung und den Vollzug durch das BAG (Bundesamt für Gesundheit). Sie stellte dar, welche Aspekte zulässig sind und was es zu Unterstützungsbeiträgen, Dienstleistungen und Rabatten zwingend zu beachten gilt. Auch die nicht zulässigen Aspekte wurden thematisiert. Sie erläuterte den Teilnehmern ebenso die Transparenzpflicht und die internen Kontrollpflichten, welche sich durch die VITH ergeben.

Igor Schnyder eröffnete den letzten Vortragsteil zu Kontrolle und Compliance mit Hinweisen zum Vollzug durch das Sekretariat Pharmakodex sowie der Swissmedic. Er konzentrierte sich in seinem Vortrag auf das Verwaltungsverfahren bei Swissmedic und erläuterte den Ablauf im Detail. Herr Schnyder riet den Teilnehmer, sich bereits vorzeitig damit zu beschäftigen, wer das Unternehmen in einem solchen Verfahren vertreten würde, um im Fall der Fälle gut gerüstet zu sein.

Auch die Rolle und die Verantwortung der Verantwortlichen Person für Werbung wurden angesprochen. Denjenigen Personen gab Igor Schnyder den Tipp, sich mittels eines guten  Arbeitsvertrags oder auch ggf. mittels einer persönlichen Rechtschutzversicherung abzusichern, um vor einem möglichen Verfahren und den Konsequenzen geschützt zu sein.

Abschließend erhielten die Teilnehmer noch ein paar Hinweise zu den „Compliance-Grundsätzen“. Herr Schnyder gab ihnen mit auf den Weg, im Unternehmen stets top-down zu agieren, eine gute Organisation, eine gewissenhafte Dokumentation sowie ein regelmäßiges Training der Mitarbeiter sicherzustellen und last but not least einen möglichen Konfliktfall immer im Hinterkopf zu behalten.

Autor:
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-insitut.de






 

Regulatory Affairs China - ASEAN & Chinese CTD/eCTD


Am 16. und 17. März 2021 fand das Online-Seminar „Regulatory Affairs China - ASEAN & Chinese CTD/eCTD“ statt. Die Experten, Dr. Monica Dressler-Meyer und Dr. Alan Chalmers, informierten in diesem Online-Seminar über die aktuellen regulatorischen Neuerungen in China seit 2016 bis heute.

Dr. Dressler-Meyer sprach im Detail über die Wichtigkeit des „Centre for Drug Evaluation (CDE)“, ist es doch verantwortlich für die Evaluation aller Zulassungsanträge – egal ob es ein biologisches, ein chemisch definiertes Arzneimittel oder ein „Traditional Chinese Medicinal Product“ ist.

Obwohl China mittlerweile ein „Full ICH Member“ ist, ist das komplette Dossier (Zulassungsdossier, Clinical Trial Application…) in Chinesisch einzureichen. Selbes gilt für Renewals, Variations… In den nächsten 10 Jahren wird hier auch seitens der Referenten keine Änderung erwartet.

China legt im Moment einen großen Fokus auf pädiatrische Arzneimittel und gewährt ihnen einen Priority Review (wie auch anderen Arzneimitteln mit einem Urgent Medical Need in China). Für pädiatrische Indikationen ist auch das Vorliegen einer chinesischen klinischen Prüfung nicht zwingend – wohl aber für alle anderen Populationen.

Um möglichst schnell neue Arzneimittel auf dem chinesischen Markt zu erhalten, gab es eine regulatorische Anpassung. So gelten Arzneimittel in China bei Antragstellung nur als neu, wenn sie noch in keinem anderen Land der Welt eine Zulassung erhalten haben. Sonst fallen sie in die gleiche Kategorie wie andere „klassische“ Generika bei Antragstellung. So möchte man vermeiden, dass internationale Pharma-Konzerne erst eine EU- oder FDA-Zulassung erwerben und mit dieser dann in zeitlicher Verzögerung in China die Einreichung starten.


Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de




 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Januar 2021

Online Pharma FORUM und Online Medizinprodukte FORUM
Pharma Trends – 41. Gesundheitspolitische Jahrestagung
Online Pharma FORUM 'Stufenplanbeauftragter/QPPV: Abgrenzung & Haftungsfragen'
Market Access Biosimilars

Online-Tagung  „Market Access ATMP/Gentherapeutika“
 

 




Online Pharma FORUM und Online Medizinprodukte FORUM

„Update zur Medizinprodukte-Vigilanz“

Medizinprodukte-Vigilanz war auch wieder dieses Jahr auf vielfachen Wunsch im Online Pharma FORUM- und Online Medizinprodukte FORUM-Programm und Scherpunkt der Oktober-Sendung.
Das Update gab ein gern gesehener Gast, Herr Dr. Josef Zündorf, Fachgebietsleiter für Nichtaktive Medizinprodukte.
Folgende Punkte wurden am 13. Oktober 2020 behandelt:
  • Überblick zum noch geltenden Rechtsrahmen und bald gültigen Rechtsnormen
  • Eudamed und Unqiue Device Identification (UDI)
  • Definition von Vigilanz-Begriffen in der Medical Device Regulation (MDR) und im Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG)
  • Meldeverpflichtungen
  • Nationale Gesetzgebung
 
Eigentlich hätte die europäische Medizinprodukte-Verordnung am 26. Mai diesen Jahres seine Gültigkeit erlangen sollen. Aber dann kam alles anders: Mit der Corona-Krise entschloss sich die EU-Kommission den Geltungsbeginn um ein Jahr auf den 26. Mai 2021 zu verschieben. Dafür wurde eine eigene Verordnung auf dem Weg gebracht: (EU) 2020/561 – Verordnung zur Änderung (…) hinsichtlich des Geltungsbeginns einiger Bestimmungen.

Neben Pandemie-induzierten Gesetzen verkompliziert noch die Zusammenlegung von DIMDI und BfArM (Abschaffung der DIMDIV!), der Wechsel der Medizinprodukte-Generaldirektion GROW zu SANTE, die Verzögerung bei der Akkreditierung Benannter Stellen und Eudamed die aktuelle regulatorische Situation.

Geplant ist, dass in die Eudamed-Datenbank sämtliche Vigilanzmeldungen von Herstellern eingespeist werden - mit einer Ausnahme: Anwendermeldungen bleiben nach wie vor nationalstaatliche Angelegenheit und würden erst in die Eudamed überführt werden, wenn eine analoge Erstmeldung durch den Hersteller in der Eudamed erfolgt.

Ein wichtiges Detail führte schließlich Dr. Zündorf zur Eudamed aus. Gemäß des § 97 Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz(MPDG), also dem nationalen Rechtsrahmen, der letztendlich zur Abschaffung des MPG dient, kann das BMG bereits einzelne, funktionsfähige Bausteine der Eudamed veröffentlichen und mitteilen, auch wenn die Bekanntmachung der Kommission zur vollständigen Funktionalität der Eudamed-Datenbank fehlt.

Danach ging Dr. Zündorf näher auf relevante Begriffe der Medizinprodukte-Vigilanz und auf die Begrifflichkeit „Nebenwirkung“ bzw. „unerwünschte Nebenwirkungen“ ein, die sich zwar im Artikel 2 Nr. 64 in der MDR finden, aber nicht definiert wurden. Dazu hat das NAKI bereits 2018 einen Definitionsvorschlag entworfen. So ist eine Nebenwirkung nie auf einen Produktmangel, also z. B. eine Fehlfunktion, zurückzuführen.

Im Teil „Meldeverpflichtungen“ erläuterte der Experte detailliert, wann und wie schwerwiegende Vorkommnisse (SAE), damit verbundenen Sicherheitskorrekturmaßnahmen, Trendmeldungen, und periodische Sammelmeldungen verfasst und ggf. an Behörden gemeldet werden. Hervorzuheben ist hier, dass nicht schwerwiegende Vorkommnisse in einem Sicherheitsbericht aufgeführt sein müssen, aber nicht an Behörden gemeldet werden müssen. Die Meldefristen ändern sich ebenfalls und im Wesentlichen hängt die Frist von der Schwere des SAEs ab.

Schließlich führte Dr. Zündorf noch einige Neuerungen bei der nationalen Gesetzgebung bzw. deren Umsetzung aus. So hat das BfArM als neue Aufgabe die Prüfung von Produkten und Produktionen bei Herstellern zusammen mit Landesbehörden (gem. § 71 MPDG). Aber es gibt noch weitere, neue Zuständigkeiten bei den Bundesoberbehörden BfArM und PEI: z. B. Sonderzulassungen oder Anordnung von Korrekturmaßnahmen (oblag bisher Landesbehörden).
 
Autorin
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
Bereich Medizinprodukte
u.akunzius-jehn@forum-institut.de


 




Pharma Trends – 41. Gesundheitspolitische Jahrestagung


Am 2. und 3. November fand die 41. Gesundheitspolitische Jahrestagung, Pharma Trends 2021, statt. Zwei Tage wurde aus dem Heidelberger Studio gesendet, Referenten und Teilnehmer waren virtuell zugeschaltet – es war eine hoch interaktive Konferenz.

Zum Konferenzstart gab Herr Michael Hennrich, MdB, ein gesundheitspolitisches Update. Er sah bei Biosimilars, Hämophilie und Parallelimporten keinen akuten Handlungsbedarf, stellte aber für die nächste Legislaturperiode bereits neue Pharma-Spargesetze in Aussicht. In diesem Zusammenhang könnte in der kommenden Periode auch das Thema der Datennutzung durch die Industrie noch einmal auf den Prüfstand kommen.

Nachfolgend stellten Experten verschiedener Krankenkassen ihre präferierten Modelle im Bereich der hochpreisigen Arzneimittel vor. Frau Susanne Dolfen, AOK Nordost, favorisierte hierfür ein „Preferred Partner Modell“, bei dem sich die Krankenkasse im Indikationsgebiet einen Partner sucht. Herr Tim Steimle, Techniker Krankenkasse, schlug eine „Höchstpreisverordnung“ vor, um Arzneimittelpreise zu deckeln.

Im Laufe der Konferenz wurde die Anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) an mehreren Stellen adressiert. Herr Professor Josef Hecken machte deutlich, dass eine AbD nur bei einer echten Unmöglichkeit einer vollständigen Zulassungsstudie beauflagt werden kann und kein Hilfsmittel für unvollständige Studien darstellt. Der G-BA möchte AbDs selbst finanzieren, um den Aufbau von Indikationsregistern zu ermöglichen. In der AbD ist keine Randomisierung der interventionellen Studie vorgesehen, BfArM/PEI sind jedoch vor der Maßnahme zu beteiligen.

Das Arztinformationssystem (AIS) wurde abschließend kontrovers diskutiert. Aktuell fehlt noch die Softwareanwendung und eine Inklusion des stationären Bereichs ist ebenfalls noch nicht vorgesehen. Wohl gibt es aber erste Anbieter, die Leitlinien ins AIS integrieren möchten, was Payerseitig kritisch gesehen wird – auch aufgrund der unterschiedlichen Qualität der Leitlinien.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 




Online Pharma FORUM 'Stufenplanbeauftragter/QPPV: Abgrenzung & Haftungsfragen'

 
Am 5. November fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Stufenplanbeauftragter/QPPV: Abgrenzung & Haftungsfragen“ statt. Experten waren Dr. Christian Moers, Rechtsanwalt bei den Sträter Rechtsanwälten und Dr. Axel Thiele, Auditor im Pharmakovigilanzbereich.

Hauptfokus der Sendung waren Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen deutschem Stufenplanbeauftragten und EU-QPPV. Der deutsche Stufenplanbeauftragte nimmt mit seiner Verantwortung für die Meldung von Qualitätsmängeln eine Sonderstellung in Europa ein. In anderen EU-Ländern trägt hier die Qualified Person (QP) die Verantwortung.

Während als EU-QPPV nur eine Person gemeldet werden kann, können es in Deutschland durchaus mehrere Stufenplanbeauftragte sein. Wie diese Personen ihrer großen Verantwortung gerecht werden können, war Inhalt des Vortrags von Herrn Dr. Thiele. So wurden auch vom Teilnehmerkreis zahlreiche Fragen zu möglichen Arzneimittelrisiken gestellt, u.a. ob auch Lieferengpässe in den Verantwortungsbereich des Stufenplanbeauftragten/der EU-QPPV gehören, was Herr Dr. Thiele verneinte.

Dr. Christian Moers ging darauffolgend auf die Themen Haftung und Strafrecht ein, machte aber deutlich, dass eine strafrechtliche Verfolgung dieser Personengruppen bislang erst ein einziges Mal dokumentiert wurde, das Risiko also außerordentlich gering ist.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 




Summary Biosimilars

Am 4. Dezember 2020 fand die „Market Access Biosimilar-Tagung“ des FORUM Instituts statt. Im Lauf der Tagung wurde deutlich, dass die Marktdurchdringung mit Biosimilars deutlich besser geworden ist, jedoch nach wie vor regionale Unterschiede vorherrschen.

Michael Hennrich, MdB, hob in seinem Eröffnungs-Statement hervor, dass eine stabile Arzneimittelversorgung hohe Priorität hat und die Stärkung des Pharmastandorts ein wichtiges politisches Ziel ist. Aut-idem für Biosimilars ist in diesem Zusammenhang ein strittiges Thema und könnte daher noch einmal in den Fokus bei Koalitionsverhandlungen zur nächsten Legislaturperiode kommen.

Professor Josef Hecken wies in seinem Vortrag darauf hin, dass das am 25. November veröffentlichte EU-Pharmastrategie-Papier kaum Spielraum für Biosimilars lässt. Hier wird dezidiert die Austauschbarkeit von Biosimilars adressiert. Die EU-Kommissarin sieht durch den Nicht-Austausch von Biosimilars in der Apotheke Marktbarrieren. Generell sind im Biosimilars-Markt seiner Meinung nach noch Einsparpotenziale zu heben. Professor Hecken adressierte auch die Festbetragsgruppenbildung im Biosimilarsbereich und machte an dieser Stelle deutlich, dass Kinderdarreichungsformen von Arzneimitteln von der Festbetragsgruppenbildung ausgenommen sind. Generell ist jedoch der Auftrag aus dem BMG vorliegend, noch mehr Festbetragsgruppen zu bilden.

Zu Fragen und Diskussionen führte der vorgestellt §40a der Arzneimittelrichtlinie („Austausch von biotechnologisch hergestellten biologischen Arzneimitteln“), zu dem im Februar 2021 ein Stellungnahmeverfahren (§40a Anlage VIIa) eröffnet werden wird. Dieser Paragraph wird sicherlich Auswirkungen auf KV-Quoten bzw. andere regionale Steuerungsinstrumente haben.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 




Ihr Update zu den Besonderheiten im Marktzugang von ATMPs

Am 8. Dezember fand die Online-Tagung “Market Access ATMP/Gentherapeutika” statt. Die Expertenrunde bestand aus Axel Christian Böhnke (PTC Therapeutics Germany GmbH), Dr. Susanne Brück (Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)), Dr. Antje Haas (GKV-Spitzenverband), Prof. Dr. Stefan Huster (Ruhr-Universität Bochum), Dr. Simon Loeser (AOK Rheinland/Hamburg) und Dr. Alexander Natz (Novacos Rechtsanwälte). Im Fokus der Nachlese sollen die Vorträge von Frau Dr. Brück sowie von Frau Dr. Haas liegen.

Den Prozess der „Qualitätssicherung des Einsatzes von ATMPs“ veranschaulichte Frau Dr. Brück anhand der verfügbaren Praxisbeispiele. Wichtig für Unternehmen, und dies wurde direkt zu Beginn herausgestellt, ist die frühzeitige Vorbereitung (Sicherstellen der Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung, Evidenz-Material generieren) und Kontaktaufnahme zum G-BA. Mit Marktzugang müssen neben den zulassungsrechtlichen Anforderungen ebenfalls die Qualitätskriterien angewandt und eingehalten werden können.

Nach zwei Beschlüssen aus dem Jahr 2019 in der Phase der frühen Nutzenbewertung nach § 35a werden weitere Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung gestellt. Diese betreffen die Qualifikation der Behandlungseinrichtung, inklusive deren Infrastruktur und Organisation. Die Maßnahmen zur Qualitätssicherung nach § 136a Absatz 5 SGB V stellte Frau Dr. Brück anhand der beiden Beispiele, der Anwendung von CAR-T-Zellen bei B-Zell-Neoplasien und der Anwendung von Onasemnogene abeparvovec bei spinaler Muskelatrophie (SMA) vor.

Zudem adressierte Frau Dr. Brück die Anforderungen, die an die anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) nach § 35a Abs. 3b gestellt werden. ATMPs sind hier nicht explizit erwähnt, sind jedoch meist Orphan Drugs. Die RCT bleibt der geforderte regelhafte Maßstab für die Nutzenbewertung, eine AbD ist sinnvoll, wenn keine höherwertige Evidenz zum Zwecke der Nutzenbewertung erwartet werden kann (ist ergänzend zu weiterer Evidenz zu bewerten). Hervorzuheben sind noch einmal der frühzeitige Start einer AbD und auch ihr Benefit in Form von Erkenntnisgewinn für Arzt und Patient.

Frau Dr. Antje Haas informierte über die „Integration eines ATMP in die GKV-Erstattung 2020/2021“. Sie bemängelte, aus GKV-Sicht, die exorbitanten Preisvorstellungen der Hersteller für den selbst festgelegten Wert ihrer Produkte (nicht zur Deckung der kalkulierten Kosten für Entwicklung und Herstellung) und die gegenüberstehende fehlende Möglichkeit der „Heilung“ durch die Arzneimittel (mangelnde Evidenz). Ergebnisbasierte Zahlungsvereinbarungen auf Grundlage von Einführungspreisen, hätten eine Hebelwirkung auf die allgemeine Preisentwicklung von Arzneimitteln und seien daher kein akzeptables Maß für die Preisbildung. Frau Dr. Haas stellte heraus, dass Deutschland zukünftig eine Datenbank für Preisverhandlungen und ergebnisbasierte Zahlungsverhandlungen benötige. Die Spanne zwischen dem Gemeinwohl und dem Interesse der Hersteller müsse ausgewogen verändert werden und zu dem Zweck die Diskussionen auch auf europäischer Ebene geführt werden.
 
Autorin
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
F&E, Qualität & CMC
b.wessels@forum-institut.de



 
 
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Oktober 2020

Online Pharma FORUM zum Thema „Datenschutz & PV“
Online Medizinprodukte FORUM „Aktuelle Anforderungen bei klinischen Studien mit Medizinprodukten
Online Pharma FORUM „CMC Lifecycle Management“
Online Pharma FORUM 'Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen'

Online Medizinprodukte FORUM 'Post Market Surveillance gemäß MDR'
Online Pharma FORUM 'Abgrenzung: Nahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke/Arzneimittel'
Marketing Authorisation in Latin America
PharmaFORUM Webcast International „Regulatory Affairs in EAEU”
Remote-Audits/Inspektionen in GMP/GDP

 

 

 

Online Pharma FORUM zum Thema 'Datenschutz & PV'

Am 25. Juni 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema Datenschutz und Pharmakovigilanz statt. Obwohl die DSGVO schon seit einiger Zeit in Kraft ist, gab es zu diesem Thema sehr viele Fragen und offene Diskussionspunkte.

Der Experte, Dr. Marc A. Zittartz, gab zunächst einen Überblick darüber, welche Informationen in die Vigilanzdatenbank aufgenommen werden dürfen. Hier muss vor allem bei den Daten des Reporters und des Patienten unterschieden werden.

Grundsätzlich gilt für die Pharmakovigilanz, dass Datenschutz nicht über Patientensicherheit stehen darf. Die DSGVO erlaubt deshalb die Verarbeitung von Gesundheitsdaten, da es sich um ein öffentliches Interesse im Bereich der öffentlichen Gesundheit handelt.

Anschließend wurden die verschiedenen Quellen von Patientenmeldungen (z. B. klinische Studien, Literatur, etc.) adressiert und welche Besonderheiten zu beachten sind. Herr Dr. Zittartz verwies dabei besonders auf eigene Webseiten als Meldequelle. Hier ist die Datenschutzerklärung sehr wichtig und sollte auf spezifische Inhalte nochmal kontrolliert werden.
Wichtig für die Weitergabe von Patientendaten ist eine möglichst vollständige Anonymisierung der Daten (bedeutet, dass die personenbezogenen Daten nicht mehr einer Person zugeordnet werden können). Die Weitergabe von Geburtsdaten z. B. ist nur sinnvoll, wenn es einen validen Grund dafür gibt. Auch für die Datenweitergabe innerhalb von EudraVigilance wurden aus Datenschutzgründen verschieden Optionen von sogenannten „Masked Null Flavours“ eingeführt. Diese sagen dem Empfänger, dass die Information zwar existiert, aber nicht übermittelt wird.

Abschließend adressierte Herr Dr. Zittartz die Zusammenarbeit mit externen Dienstleistern in der Pharmakovigilanz und wie dabei der Datenschutz gewährleistet werden kann.
 
Nachtrag zur Sendung:

Frage: Muss eine Entbindung von der ärztlichen Schweigepflicht für ein Follow-Up eines Patienten vom Patienten handschriftlich unterschrieben sein oder reicht eine E-Mail oder andere elektronische Bestätigung?
Antwort: Nach Arztrecht ist die Entbindung nicht formgebunden, aber in diesem Fall benötigt man keine Schweigepflicht-Entbindung, da der Arzt gesetzlich zur Meldung und Follow-Up verpflichtet ist (muss aber gleichzeitig die Identität des Patienten schützen).
 
Autor:
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de



 

Online Medizinprodukte FORUM 'Aktuelle Anforderungen bei klinischen Studien mit Medizinprodukten'

 Das Online Medizinprodukte FORUM am 25. Juni 2020 mit Rechtsanwältin Frau Marie-Isabel Heinz adressierte aktuelle Anforderungen bei klinischen Prüfungen mit Medizinprodukten.

Auch wenn das Inkrafttreten der Medical Device Regulation (MDR) – (EU) 2017/745 - auf Mai 2021 verschoben wurde, gibt es einige Herausforderungen in Bezug auf klinische Bewertungen, mit denen sich die Medizinprodukte-Hersteller jetzt schon beschäftigen müssen.

Zunächst stellte Frau Heinz die regulatorischen Grundlagen und Definitionen vor. Eine klinische Bewertung ist der Nachweis der Eignung eines Medizinproduktes für den vorgesehen Verwendungszweck und kann über Literaturdaten und/oder Ergebnisse von klinischen Prüfungen erfolgen. Eine klinische Bewertung ist für jedes Medizinprodukt erforderlich, eine klinische Prüfung ist nicht für alle Produkte notwendig. Die MDR beinhaltet im Vergleich zum Medizinproduktegesetz (MPG) nun auch eine Definition zur klinischen Prüfung (Art. 2 Nr. 45 MDR).

Anschließend wurden die beteiligten Personen und Einrichtungen und deren Verantwortlichkeiten in klinischen Prüfungen definiert. Außerdem wurde das Genehmigungsverfahren im Detail besprochen, welches sich in den jeweiligen Mitgliedsstaaten z.B. in den Fristen unterscheiden kann. Trotz der Möglichkeit eines koordinierten Bewertungsverfahrens ist daher besondere Aufmerksamkeit geboten.

Wichtiger Hinweis von Frau Heinz: Wenn die MDR 2021 in Kraft tritt, wird EUDAMED (European Databank on Medical Devices) noch nicht zur Verfügung stehen, sodass ein Antrag für eine klinische Prüfung, wie im Artikel 78 MDR es vorgesehen wäre, noch nicht über EUDAMED eingereicht werden kann.

In der zweiten Vortragshälfte wurden Investigator Initiated Trials (IIT), sonstige klinische Prüfungen und die Unterschiede zu den klinischen Prüfungen vorgestellt.

Abschließend wurden die neuen Übergangsfristen für Risikoklasse I Produkte durch das Corrigendum vom 26. November 2019 diskutiert und ob der Anwendungsbeginn der MDR im Mai 2021 realistisch bzw. ausreichend scheint.
 
Autor:
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de




 

Online Pharma FORUM 'CMC Lifecycle Management'

 Am 16. Juli 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „CMC Lifecycle Management“ statt. Dr. Helmut Vigenschow, ViPharmaService, berichtete hier aus seiner über 30 jährigen Berufserfahrung u.a. über Möglichkeiten des Change Managements eines Arzneimittels.

Im Besonderen ging er auf das Thema „Schnittstellenmanagement“ ein und hob die Bedeutung regelmäßiger abteilungsübergreifender Meetings hervor, um mögliche Changes gut zu initiieren und umzusetzen. Hierzu sollten neben Regulatory Affairs, QA, Herstellung und Einkauf auch regelmäßig Medizin und Marketing hinzugebeten werden. Dabei muss die Wirtschaftlichkeit jedes geplanten Changes in einer Gesamtkostenberechnung erfolgen, um den wirtschaftlichen Erfolg sicherzustellen. Darüber hinaus soll, besonders im internationalen Umfeld eine transparente Implementierungsstrategie für das geänderte Arzneimittel erarbeitet werden.

Im zweiten Teil der Sendung ging Herr Dr. Vigenschow auf das Dauerthema „Verhinderung von Variations“ ein und hob hier die Möglichkeiten einer variationsminimierenden Zulassungsdossier-Erstellung hervor. Im Dossier sollten nur regulatorisch relevante Themen adressiert und eine zu detaillierte Beschreibung des Herstellprozesses vermieden werden. Wichtig ist hier immer zu unterscheiden, was wirklich zulassungsrelevant ist und was nur Eingang in die GMP-Dokumentation finden muss.

Abschließend ging Herr Dr. Vigenschow auf die verabschiedete ICH Q12 Guideline ein, die zu einer Anpassung der Variation Regulation in den nächsten Jahren führen muss. ICH Q12 sieht eine Unterteilung von Produkt- und Prozessparametern in „Established Conditions“, die wichtig für die Qualität eines Produkts sind, und „Supportive Information“ vor. Nur Änderungen an „Established Conditions“ wären künftig bei Änderungen variationspflichtig. ICH Q12 sieht außerdem „Post Approval Change Management Protocols“ vor. Hier könnten prospektiv geplante Variations beschrieben werden und nachfolgend zu einer Variation-Einreichung in einer niedrigeren Kategorie führen. Aktuell sind diese Protokolle nicht EU Regulation konform und daher noch nicht nutzbar.
 
Autor:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healtchare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 

Online Pharma FORUM 'Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen'

Am 19. August 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen“ mit Frau Angela Hartmann als Expertin statt.

Frau Hartmann konzentrierte sich in ihrem Vortrag auf klinische Studien nach der Zulassung und ging dabei auf Anwendungsbeobachtungen (AWBs), Post authorisation safety studies (PASS) und Post authorisation efficacy studies (PAES) ein. Zunächst wurden aber die Begrifflichkeiten Klinische Studie, Klinische Prüfung und nicht-interventionelle Studie differenziert und darauf hingewiesen, dass die Verwendung von einheitlichen Begrifflichkeiten sehr wichtig ist.

Die Voraussetzungen für nicht-interventionelle Studien sind nicht immer ganz leicht zu erfüllen, vor allem die „Behandlung gemäß ärztlicher Praxis“. Die Behörden sind hier sehr unterschiedlich in der Bewertung, was noch ärztliche Praxis ist. Dies ist besonders bei weltweiten Studien herausfordernd. In diesem Zusammenhang wurde auch die „Gemeinsame Empfehlung des BfArM und PEI zu Anwendungsbeobachtungen“ als Literatur empfohlen.

Im zweiten Teil wurde auf die unterschiedlichen Meldepflichten von Nebenwirkungsmeldungen in Studien vor und nach der Zulassung eingegangen. Hier kam der Hinweis, dass landesspezifische Gesetze und Richtlinien fortlaufend geprüft werden müssen bei internationalen Studien, da diese sich regelmäßig ändern können. Anschließend wurde auf die Unterschiede zwischen retrospektiver und prospektiver Untersuchung und primärer vs. sekundärer Datenerfassung eingegangen.

Der letzte Teil des Online-Seminars beschäftigte sich mit Investigator Sponsored Trials (IST, IIT, ISS). Hier ist vor allem wichtig, dass der Zulassungsinhaber nicht als Sponsor auftritt. Die Grenze zwischen Mitwirkung, Beratung und Sponsorship ist oft fließend.
 
Autor:
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de
 


 

Online Medizinprodukte FORUM 'Post Market Surveillance gemäß MDR'

Am 19. August 2020 fand das Online Medizinprodukte FORUM mit dem Thema Post Market Surveillance gemäß Medical Device Regulation (MDR) statt. Herr Florian Tolkmitt, Geschäftsführer der PRO-LIANCE GLOBAL SOLUTIONS GmbH, gab Einblicke und praktische Tipps für Post Market Surveillance (PMS) und Post Market Clinical Follow-Up (PMCF) nach Inkrafttreten der MDR.

Vor einigen Wochen ist eine erste Guidance, die ISO/TR 20416:2020 erschienen, die ausführlich behandelt wurde. Herr Tolkmitt empfahl, diese gut durchzuarbeiten und sich bereits jetzt schon auf die Anforderungen vorzubereiten.

Im ersten Abschnitt ging Herr Tolkmitt auf die einzelnen Parts des PMS-Plans ein. Zu Diskussionen führten die Quellen zur Datensammlung. Auf die Frage, ob auch Patientenforen/Social Media durchsucht werden müssen, verwies er auf die neue ISO-Guidance. Bei Arzneimitteln müssen nur Patientenforen und Social Media-Seiten, die vom Zulassungsinhaber geführt oder gesponsert sind, gemonitort werden.

Weiterhin wurde auf die Gemeinsamkeiten und die Unterschiede des PMS Reports (PMSR) und des Sicherheitsberichts (PSUR) eingegangen und wann welcher Bericht vorliegen muss. PSURs der Klasse IIb & III–Produkte müssen jährlich an die Benannten Stellen (NB) übermittelt werden (über EUDAMED, bzw. direkt an die NBs, solange EUDAMED nicht funktionsfähig ist). Es wurde darauf hingewiesen, dass es bisher noch keine Vorlagen für den PMSR, PSUR gibt. Unklar ist darüber hinaus, wie die NBs die jährlichen Berichte weiterverarbeiten.

Im zweiten Teil der Sendung wurde das Thema PMCF näher beleuchtet. Zunächst wurde klargestellt, dass PMCF unter der MDR nicht mehr nur als eine Studie zu verstehen ist, sondern einen kompletten Prozess mit vielschichtigen Aktivitäten darstellt.

Um Redundanzen bei der Datenerhebung und der Dokumentenerstellung zu vermeiden, müssen Hersteller sich die eigenen Prozesse und Vorlagen intensiv anschauen und diese optimieren.
 
Autor:
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de



 

Online Pharma FORUM 'Abgrenzung: Nahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke/Arzneimittel'

Am 16. September fand das Online Pharma FORUM „Abgrenzung: Nahrungsergänzungsmittel/Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke/Arzneimittel“ statt.
Referentin: Dr. Kirsten Plaßmann - Rechtsanwältin, PlaßmannLEGAL, Stuttgart

„Abgrenzung von Nahrungsergänzungsmitteln (NEM) zu Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke (food for special medical purposes/FSMP), zu Arzneimitteln, aber auch zu Kosmetika oder zu Medizinprodukten“ stand am 16. September 2020 auf dem Programm des Online Pharma FORUM. Dr. Kirsten Plaßmann, Rechtsanwältin – PlaßmannLEGAL-  aus Stuttgart, startete mit einem Überblick der vier Produktkategorien: Lebensmittel, Kosmetika, Arzneimittel und Medizinprodukte.

Bei den Lebensmitteln unterschied die Expertin zwischen funktionellen/neuartigen Lebensmitteln, NEM und Speziallebensmitteln, wobei sie auf die beiden letzten Produktkategorien einen wesentlichen Schwerpunkt ihres Vortrags legte.

NEM sind Lebensmittel, die dazu bestimmt sind, die allgemeine Ernährung (ZWECKBESTIMMUNG) zu ergänzen, aus einer bestimmten ZUSAMMENSETZUNG von Stoffen sind und in DOSIERTER Form, also in einer definierten Darreichungsform auf den Markt gebracht werden. Aktuell gibt es einen starken Trend zu NEM-Sprays. Die Einordnung als NEM wird aus der Zweckbestimmung des Produkts hergeleitet: Neben anderen Produkteigenschaften darf das NEM vor allem keine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung haben (Definition eines Arzneimittels im AMG).

Im Gegensatz dazu sind Speziallebensmittel/FSMP in einem Diätmanagement für konkrete Patientengruppen mit Erkrankungen, die einen spezifischen Nährstoffbedarf verursachen, einzusetzen. Die regulatorische Auslegung ist sehr restriktiv und der spezifische Bedarf eines Patienten darf nicht durch Anpassung der Ernährung möglich sein. Die Existenzberechtigung als FSMP muss außerdem, wie jüngste Gerichtsentscheidungen zeigten, durch Daten aus Placebo kontrollierten Doppelblindstudien belegt werden, die UNBEDINGT in anerkannter Fachliteratur veröffentlicht sind.

Bei der Abgrenzung zu Arzneimitteln spielen neben der Zusammensetzung vor allem auch die Risiken bei Verwendung eines NEM eine Rolle. Da sich NEMs an Durchschnittsverbraucher richten, sollten keine Risiken mit der Einnahme verbunden sein. Das ist aber nicht immer der Fall, wenn man z. B. an freiverkäufliche Vitamin-D-Präparate denkt. Da aber keine einheitliche europaweite Festlegung auf eine Tageshöchstmenge vorhanden ist und auf nationaler Ebene BfArM-Empfehlungen eben nur eine Empfehlung sind, werden am Markt Vitamin-D-Präparate angeboten, die die empfohlenen Höchstmengen zig-fach überschreiten.

Als weiteres Beispiel der jüngsten Rechtsprechung führte Dr. Plaßmann ein Präparat aus rot fermentiertem Reis an. Trotz eines EFSA-Sachverständigengutachtens als NEM und Vorliegen eines zugelassenen Health-Claims wurde das Produkt vom BfArM als Arzneimittel eingestuft. Wesentliches Entscheidungskriterium war hier der charakteristische Wirkmechanismus, also eine metabolische bzw. physiologische Wirkung des Präparats, der identisch ist mit einem bereits wirkstoffgleichen, zugelassenen Arzneimittel.

Ganz wichtig, so betonte die Referentin, sei bei der Abgrenzung bzw. Betrachtung der Einzelfälle immer wieder die „Präsentation“ des NEM/FSMP, aber auch von Medizinprodukten/Kosmetika. So muss auf Produktnamen oder Produktinformationen geachtet werden. Diese dürfen beim Verbraucher oder Anwender keine arzneiähnlichen Assoziationen auslösen. Damit liefen diese Produkte Gefahr als Präsentationsarzneimittel eingestuft zu werden. Der Pflichttext „Zu Risiken und Nebenwirkungen lesen Sie die Packungsbeilage und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker“ ist tatsächlich Funktionsarzneimitteln vorbehalten (gemäß HWG).
 
Autorin:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
FORUM · Institut für Management GmbH
u.akunzius-jehn@forum-institut.de
 



 

Marketing Authorisation in Latin America

Am 21. und 22. September 2020 fand das Seminar „Marketing Authorisation in Latin America” statt.

Im Verlauf von zwei Tagen wurden die Länder Brasilien, Mexiko, Argentinien, Peru, Chile und Kolumbien adressiert. Hier sind einige wichtige Key-Facts für diese Region:

In Brasilien sind Biosimilars analog Generika austauschbar. Um auf den brasilianischen Markt zu kommen, muss das Reference Medicinal Product (RMP) auf dem brasilianischen Markt verfügbar sein. Notwendige Bioäquivalenzstudien müssen gegen ein RMP des brasilianischen Markts getätigt werden. EU- oder US-RMPs sind nicht zulässig. Pharmazeutische Äquivalenztests müssen durch das REBLAS Labor (durch ANVISA zertifiziert) durchgeführt werden. Für eine Biosimilar- und eine Generika-Zulassung müssen identische Tests und Daten vorliegen.

Auch in Mexiko muss das RMP für Biosimilars auf dem nationalen Markt verfügbar sein. Eine Besonderheit Mexikos ist es, dass der Zulassungsinhaber nicht in Mexiko lokalisiert sein muss, ein Legal Representative genügt hier.

Argentinien hat neue Regelungen für NCEs  mit unterschiedlichen regulatorischen Anforderungen, je nachdem, ob das Produkt in Argentinien produziert wird oder nicht. Biosimilars müssen auch in Argentinien ein RMP haben, das dort auf dem lokalen Markt verfügbar ist.

In Peru ist nur eine einzige Manufacturing site pro Produkt erlaubt – für jeden Schritt des ganzen Herstellungsprozesses jeweils eine Site.
Insgesamt wurde deutlich, dass es viele Länderbesonderheiten gibt, eine Harmonisierung des Einreichungsprozesses / der Maintenance noch in weiter Ferne ist und man eine lokale Unterstützung durch Consultants etc. benötigt – gerade auch vor dem Hintergrund, dass die Behördenkommunikation in der Landessprache hilfreich sein kann.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 

PharmaFORUM Webcast International 'Regulatory Affairs in EAEU'

 On 22 September 2020 Anna Kramar, Regulatory Affairs, Quality & Pharmacovigilance Director of Eisai LLC, Russia addressed the novelties in marketing authorisation and maintenance in EAEU.

From 1 January 2021 on no national marketing authorisation application according to the old national legislative system is possible. Each marketing authorisation application dossier needs to be according to the new legislation. One crucial point is the choice of a Reference Member State (RMS) for an application. The RMS cannot be changed during the whole lifecycle, often it is advisable to choose Russia as RMS.

One of the advantages of the new regulatory system is the alignment of the variation system to the EU system.

The marketing authorisation dossier is in most parts in line with the ICH requirements now. M1 is purely national with national items as the normative documents, M2 and M3 are based on ICH standards with the obligation to translate some parts in Russian (M2 on the whole). M4 and M5 do not have national specifics.

Author
Henriette Wolf-Klein
Department Manager Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 


 

Remote-Audits/Inspektionen in GMP/GDP

Am 22. September 2020 hat Dr. Petra Zubiller, Geschäftsführerin der pZpoint - International Pharma Service, in einem 4-stündigen Webcast über die Voraussetzungen und Anforderungen, aber auch über ihre eigenen Erfahrungen mit Remote-Audits referiert.
 
In einer Gegenüberstellung von Remote- und „Vor Ort-Audits“ wurden die Chancen und Herausforderungen sowie die Vor- und Nachteile beleuchtet und die Unterschiede herausgestellt. Remote-Audits können beispielsweise mit Kostenersparnis sowie Klima-/Umweltschutz punkten und ermöglichen einen raschen Austausch von Dokumenten, sofern das passende technische Equipment vorhanden ist. 
 
Vorteile von „herkömmlichen“ Audits  sind hingegen die optimale Möglichkeit Prozessabläufe bzw. Abläufe in der Produktion zu beobachten sowie Produktionsstätten, Lager oder Laboratorien im Detail zu besichtigen. Dies ist remote nicht oder nur sehr eingeschränkt möglich. Ebenso ist der „zwischenmenschliche Faktor“ vor Ort nicht zu unterschätzen, der bei „Live-Überprüfungen“ stets eine erhebliche Rolle spielt.
 
Es gibt drei unterschiedliche Arten von Remote-Audits:

  1. Das vollständige Remote-Audit ganz ohne physische Anwesenheit des Auditors, bei welchem die komplette Überprüfung mittels Remote-Technik abläuft.
  2. Remote-Audits in Teilen, bei welchen Dokumente über die Remote-Technik ausgetauscht werden und beispielsweise Lager oder Räumlichkeiten dennoch vor Ort begangen werden.
  3. Audit-Folgemaßnahmen, bei welchen die Verifizierung oder das Nachaudit mittels Remote-Technik abläuft.

 
Ein wesentlicher Erfolgsfaktor für ein Remote-Audit, so Frau Dr. Zubiller, ist der Einsatz einer zuverlässigen und sicheren Kommunikationstechnik, wie beispielsweise der richtigen Hard-/Software sowie einer schnellen und sicheren Internetverbindung. Zudem hängt die Qualität eines solchen Audits natürlich – neben einem guten Zeitmanagement – auch erheblich von der umfassenden Planung und Vorbereitung im Vorfeld aller Beteiligten und deren Einsatz und Engagement ab. Dies ist remote nicht anders als bei einer „regulären“ Überprüfung vor Ort.
 
Frau Dr. Zubiller gab den Teilnehmern einem Einblick in ihr erstes Remote Audit und schilderte ausführlich, welche Hürden zu nehmen waren. Im Anschluss wagten Frau Zubiller und die Teilnehmer mit „Augmented reality“ noch einen Blick in die „Audit-Zukunft“.
 
Autor:
Elsa Eckert
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
e.eckert@forum-institut.de



 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Ausgabe Juli 2020

Lesen Sie hier die Highlights einiger Veranstaltungen aus der Pharma & Healthcare Branche nach:
 


Online Medizinprodukte und Pharma Forum am 2. April 2020
Die Klinische Prüfung nach AMG und ICH GCP

Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“
eSubmission - Ihre To-dos 2020
Tag der Klinischen Forschung 2020
Sponsoring, Advisory Boards & co – Healthcare Compliance für Kooperationen mit Ärzten

 

 

Online Medizinprodukte und Pharma Forum am 2. April 2020

„Regulatorisches Update zur MDR & nationaler Implementierungsstand'
 
Die Sendung am 2. April 2020 in Rahmen des Online Medizinprodukte und Pharma Forum widmete sich ganz den regulatorischen Änderungen durch die EU-Verordnung über Medizinprodukte 2017/745, die am 25. Mai 2017 in Kraft trat.

Als Gast konnten wir Herrn Dr. Matthias Neumann gewinnen, der Medizinprodukteexperte ist und aus Berlin live dazu geschaltet war. Der Experte gliederte sein Vortrag folgendermaßen:
 

  • MDR Umsetzung in Europa
  • Implementierungsprozesse
  • Bestehende Herausforderungen – erste Ergebnisse und Leitfäden
  • MDR Umsetzung in Deutschland: NAKI und Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz (MPEUAnpG)
 

Zu Anfang besprach der Experte eine Implementierungsroadmap, die auch Bezug auf die aktuelle Lage nahm. Ursprünglich war der 26. Mai 2020 als Geltungsbeginn der Medical Device Regulation vorgesehen. Aufgrund von durch den Coronavirusausbruch verursachten zusätzlichen Verzögerungen bei der Umsetzung der MDR wird mit hoher Wahrscheinlichkeit dieser Termin um ein Jahr auf den 26. Mai 2021 verschoben.

Für Medizinprodukte-Hersteller ergeben sich mit der MDR viele Neuerungen bzw. Pflichten. Artikel 10 der MDR ist ein guter Startpunkt sich als Hersteller einen Überblick über die vielen Neuerungen und Änderungen zu verschaffen, da in diesem Artikel versucht wurde, alle Pflichten eines Medizinprodukteherstellers zusammenzuführen. Hervorzuheben sind so z. B. der MDR Artikel 10 (2) zum Risikomanagementsystem oder Artikel 10 (3) zur klinischen Bewertung.

Des Weiteren arbeitete Herr Dr. Neumann die hohe Komplexität im Rahmen des Scrutiny-Verfahrens für Hochrisikoprodukte (Art. 54 und Anhang XI 5.3 Anhang X 6) heraus. Für dieses soll es „Expertpanels“ für mehr als zehn medizinische Fachrichtungen geben.

Schließlich erläuterte unser Gast noch das Medizinprodukterecht-EU-Anpassungsgesetz-EU – MPEUAnpG, einem Artikelgesetz, was neben dem Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG), eine Reihe weiterer Artikel enthält, in denen gesetzliche Vorschriften, die auf das bisherige nationale MPG (Medizinproduktegesetz ) verwiesen, korrigiert werden. Ursprünglich war der Geltungsbeginn der neuen rechtlichen Vorschriften (Gesetze und Verordnungen) mit dem der MDR am 26. Mai 2020 zusammengefallen. Angesichts der wahrscheinlichen, kurzfristigen Verschiebung der MDR werden diesbezüglich ebenfalls kurzfristige Änderungen notwendig sein.
 
Autor:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de

 

Die Klinische Prüfung nach AMG und ICH GCP

 Das Seminar „Die Klinische Prüfung nach AMG und ICH GCP“ fand am 2. und 3. April 2020 online statt.
 
Bereits zu Beginn des ersten Tages tauschten die Referenten und die Teilnehmer sich im virtuellen Seminarraum trotz der aktuell schwierigen Situation durch die Corona-Krise gut gelaunt aus, bevor Dr. Bertram Ottillinger, selbstständiger medizinisch-wissenschaftlicher Consultant, mit seinem ersten Vortragspart zu den Grundlagen klinischer Prüfungen startete. Er erklärte anhand Beispielen aus der Praxis, was die einzelnen Studienphasen untereinander, aber auch gegenüber nicht-interventionellen Studien abgrenzt, welche Vorgaben sie an das Studiendesign machen und was man unter Begriffen, wie Randomisierung und Verblindung versteht.  
 
Im Anschluss übernahm Dr. Tanja Schaller-Kranz, medizinisch-wissenschaftliche Beraterin für klinische Entwicklung, und informierte die Teilnehmer ausführlich über die Regularien, welche für klinische Prüfungen gelten. Angefangen von der Deklaration von Helsinki, über die EU-Direktiven und die anstehende EU-Verordnung (Clinical Trials Regulation), das Arzneimittelgesetz bzw. das 4. AMG-Änderungsgesetz sowie die GCP-Verordnung bis hin zu den Leitlinien der “Guten Klinischen Praxis“ (ICH GCP E6 R2). Sie erläuterte detailliert und sehr anschaulich, welche Vorgaben derzeit aktuell gelten und welche künftig gelten werden, sobald das EU-Portal, das Clinical Trials Information System (CTIS), funktionsfähig sein wird.
 
Der dritte Part des Tages beschäftigte sich mit der Administration und Vorbereitung klinischer Prüfungen. Dr. Bertram Ottillinger gab hilfreiche Tipps, was bei der zeitlichen Planung einer Studie bereits berücksichtigt werden sollte, um anschließend nicht ins Hintertreffen zu geraten. Zudem stellte er den Teilnehmern die Anträge bei den Bundesoberbehörden, den Ethikkommissionen sowie bei den Überwachungsbehörden vor. Auch hier wies er immer wieder auf Problemfelder hin und gab Hinweise, wie das Einreichungsprozedere erleichtert werden kann. Informationen zu Übersetzungen in klinischen Prüfungen und den medizinischen Gepflogenheiten anderer Länder rundeten diesen Vortragspart ab.
 
Mit der Studienplanung und -vorbereitung ging Dr. Tanja Schaller-Kranz in die letzte Runde des ersten Seminartages. Sie stellte den Teilnehmern die Anforderungen an den Prüfplan, das CRF, die Patienteninformation/Einverständniserklärung sowie die Investigator’s Broschure (IB) vor. Ihrer Erfahrung nach sind Studienkonzepte zu Beginn oft noch nicht ganz ausgereift, so dass die Prüfplanentwicklung eine wichtige Schlüsselstellung einnimmt. Sie riet dazu, zuerst die Erstellung einer Synopse, also eine Kurzzusammenfassung, zu schreiben und dann anhand dieses Dokumentes ausführlicher in die Studiendetails einzusteigen. In Sachen CRF betonte sie die Wichtigkeit, dass dieses konsistent mit dem Prüfplan sein muss und bei der Programmierung von eCRF zwingend auf die Anwendungsfreundlichkeit geachtet werden sollte, um eine hohe Akzeptanz des Dokuments auf Seiten der Prüfzentren zu erlangen. Gerade Inkonsistenzen zwischen (e)CRF und Prüfplan generieren in Audits und Inspektionen viele Findings.
 
Der zweite Seminartag startete mit ausführlichen Informationen zum Thema Pharmakovigilanz. Dr. Bertram Ottillinger erklärte Definitionen, gab Hinweise, in welchen Regularien man Informationen zum Thema Arzneimittelsicherheit finden kann und wie Arzneimittelnebenwirkungen sowohl von Prüfern als auch von Sponsoren dokumentiert und gemeldet werden müssen. Hier kam auch der wichtige Hinweis, dass Ärzte auch über ihre Berufsordnung bereits dazu verpflichtet sind, auftretende Nebenwirkungen zu melden.
 
Das Kapitel Monitoring brachte den Teilnehmern dann die Studiendurchführung in der Praxis näher. Dr. Tanja Schaller-Kranz stellte die Verantwortlichkeiten eines klinischen Monitors ausführlich dar und vermittelte neben den reinen Monitoring-Aufgaben auch Wissen hinsichtlich der Prüfzentrenauswahl, der Initiierung, des Abschlussbesuchs und dem Umgang mit der Prüfsubstanz. Hier erhielten die Teilnehmer viele Tipps für den Alltag und erfuhren, wie sie auftretende Schwierigkeiten bereits im Vorfeld vermeiden können. Auch zur Dokumentation und Archivierung (Trial Master File und Investigator Site File) gab sie detaillierte Informationen.
 
Ein weiteres Kapitel, welches behandelt wurde, waren Aspekte des Qualitätsmanagements – Standard Operating Procedures (SOPs), Audits sowie das richtige Verhalten beim Verdacht auf Betrug und Fehlverhalten in klinischen Prüfungen. Dr. Bertram Ottillinger betonte, welch große Bedeutung SOPs für die Studienqualität haben und wies auch auf die Schwierigkeit für international agierende Konzerne hin, da SOPs oft länderspezifisch angepasst werden müssen. Auch im Rahmen von Auditfindings spielen SOPs eine große Rolle. Bei deren generellen Erstellung und Entwicklung von Beginn an überlegt zu arbeiten, zahlt sich für die Qualität jeder einzelnen Studie aus, so Dr. Ottillinger.
 
Nach der Mittagspause griff Dr. Herbert Noack, Biostatistiker bei der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, zunächst die aktuelle Corona-Lage auf und machte deutlich, welche Einflüsse das COVID-19 auf klinische Prüfungen und deren statistische Planung und Auswertung hat. Bei der derzeitigen Lage riet er dazu, darüber nachzudenken, klinische Prüfungen frühzeitig zu beenden, sofern mehr als 70% der Patienten „completed“ sind. Die Meinung der Behörden dazu ist allerdings kritisch und um eine solche Entscheidung treffen zu können, muss zwingend ein unabhängiges Data Monitoring Committee eingebunden werden. Auch Zwischenanalysen wären in der aktuellen Situation sicher sinnvoll, allerdings dürften diese nur durchgeführt werden mit vorgeschaltetem und positiv bewertetem Amendment. Hier müssten alle Firmen ihre Optionen jetzt klar abwägen.
 
Im Anschluss beleuchtete er die biometrischen Grundlagen und die Auswertung klinischer Prüfungen. Dabei waren die Regularien, Definitionen und die Erklärung der statistischen Schlussweise Thema. Die Teilnehmer erhielten Informationen, was die biometrischen Grundgedanken sind, welche in klinischen Prüfungen generell zum Einsatz kommen. Wie kommt eine Hypothese zustande, die mit Hilfe einer klinischen Studie geprüft werden soll? Welche Aspekte sind für einen Bias verantwortlich und wie kann man ihn bestmöglich vermeiden? Welche Vorgaben gibt es hinsichtlich der Wahl einer Vergleichstherapie? Und nach welchen Prinzipien sollten die Auswertung von Studiendaten sowie die Ermittlung der Fallzahl erfolgen? Mit Hilfe praxisnaher Beispiele verdeutlichte er die statistischen Denk- und Herangehensweisen und rundete somit das Wissenspaket der zwei Tage ab.
 
Autor:
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de

 

Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“

Um Sie bei den Prozessen zur Umsetzung des risikobasierten Ansatzes zur Vermeidung von Verunreinigungen, insbesondere von Nitrosaminen, in Arzneimitteln zu unterstützen, fand am 23. April 2020 das Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ statt.
Neben Informationen zu den Themen strategische Kontrollmechanismen während Entwicklung, Produktion und der Lieferkette, Analytik von Verunreinigungen, landesbehördliche Aktivitäten sowie Umsetzung beim Lohnhersteller, erhielten die Teilnehmer ein regulatorisches Update aus bundesbehördlicher Sicht. Auf letzterem Vortrag liegt hier der Fokus.

Dr. Andreas Grummel, Experte für pharmazeutische Qualität hob als erstes hervor, dass die Verantwortlichkeit für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich der Qualität der APIs, Hilfsstoffe und Rohstoffe, die bei der Herstellung von Fertigprodukten verwendet werden, beim Zulassungsinhaber liegt. Darüber hinaus ist der Zulassungsinhaber dafür verantwortlich sicherzustellen, dass APIs, die unter GMP für Wirkstoffe hergestellt werden, einzusetzen. Ein „Sich-Verlassen“ bei Produkten mit vorliegendem Active Substance Master File (ASMFs) bzw. Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) sei nicht der richtige und rechtssichere Weg.
Die Lücke sehe er insbesondere beim fehlenden Einholen von erforderlichen Informationen zu Wirkstoffen sowie der Ausführlichkeit der Lieferantenqualifizierung (Überprüfung der Robustheit der Prozesse im Rahmen von Audits beim Wirkstoffhersteller) durch den Marketing Authorisation Holder (MAH). Letzteres sei das A und O, um Verunreinigungen in Arzneimitteln zu vermeiden.

Die Behörden in der EU ermitteln aktuell, welche Lehren aus der im Jahr 2018 festgestellten Verunreinigung von sartanhaltigen Arzneimitteln mit Nitrosaminen gezogen werden können. Die sogenannte „Lesson Learnt“-Gruppe hat Empfehlungen zur zukünftigen Vermeidung und besseren Handhabung von Verunreinigungen final erarbeitet. Mit der Veröffentlichung sowie der Möglichkeit der Kommentierung ist zeitnah zu rechnen.
„Vorschläge“ in Bezug auf die Aufgabe bzw. Verantwortung des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) könnten dahin gehen, dass ASMF- und CEP-Inhaber im Rahmen eines „Confidential Agreement“ verpflichtet werden, essentielle qualitätsrelevante Informationen zum Wirkstoff an den MAH zu übermitteln. Auf Basis des Schutzes des geistigen Eigentums wird dieses Prozedere derzeit nicht angewandt.

Herr Dr. Grummel stellte den allgemeinen Prozess der behördlich geforderten, jedoch unternehmensspezifisch durchzuführenden Risikobewertung und Überprüfung vor. MAHs sollten einen risikobasierten Ansatz – für alle zugelassenen Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffen enthalten (einschließlich Generika und rezeptfreie Produkte) – wählen und Ihre Bewertungen und Bestätigungstests nach Priorität ordnen. MAHs von Sartanen mit einem Tetrazolring (d.h. diejenigen, die unter das jeweilige Referral nach Artikel 31 fallen) sollten die Bedingungen aus dem Referral erfüllen. Für Produkte mit Wirkstoffen ohne Sartane mit Tetrazolring ist die Risikobewertung und Überprüfung nach Step 1 (Risikobewertung), 2 (Bestätigungstest) und 3 (Änderung der Zulassungsdokumentation) erforderlich. Vorlagen für Risiko-Statements für Step 1 und ggf. Step 2 sind auf der HMA- oder EMA-Website „Nitrosamine impurities“ erhältlich. Analytische Methoden zur Bestimmung von N-nitrosodiethylamin (NDEA) und N-nitrosodimethylamin (NDMA) sind auf der EDQM-Website veröffentlicht.

Abschließend ging Herr Dr. Grummel auf offiziell bestätigte sowie unbestätigte Ursachen ein, die ein Auftreten von Nitrosaminen in einem Wirkstoff begünstigen. Auch der Umgang mit Variations wurde diskutiert.

Die Frist für die Abgabe einer Risikobewertung für alle Humanarzneimittel, bei denen die Gefahr einer Nitrosaminbildung oder –(Kreuz)kontamination besteht, wurde bis zum 1. Oktober 2020 verlängert (Deadline vormals 26. März 2020). Das Erarbeiten und Vorweisen einer Kontrollstrategie, nach der NDMA bzw. NDEA (nur ein Sartan darf enthalten sein, Aufnahme in die Spezifikation erforderlich) bis zu einem Limit von maximal 0,03 ppm im Fertigprodukt nachzuweisen sein dürfen, ist bis April 2021 erforderlich. Für Produkte mit bestätigten Risiken sollten Änderungen bis zum 26. September 2022 umgesetzt werden.
 
Autor:
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de



 

eSubmission - Ihre To-dos 2020

Am 5. und 6. Mai fand das Seminar „eSubmission – Ihre To-dos 2020“ als komplettes Online-Seminar statt. An Tag 1 des Seminars gaben Karl-Heinz Loebel und Dr. Peter Bachmann einen Überblick zur EMA Master Data Management Roadmap und adressierten die aktuelle Nutzung der Einreichungsportale. Ein wichtiger Punkt war hier, dass die AMG E-Verfahrensordnung noch nicht veröffentlicht ist, aber bald erwartet wird.

Tag 2 fokussierte am Vormittag auf den neuen SPOR Implementation Guide V1, der die europäische IDMP-Umsetzung begleitet. Die Elemente OMS und RMS müssen bereits aktuell gepflegt werden, PMS und SMS kommen bald. Die EMA migriert dazu aktuell Daten aus XEVMPD nach PMS, auch für SMS greift die EMA auf XEVMPD-Daten zurück. Im Moment sind diese migrierten Daten jedoch noch nicht zugänglich. Für Ende 2020 wird Version 2 des Implementation Guide erwartet. Damit startet die Umsetzungsphase. Ab Ende 2020 können Unternehmen PMS-Daten anstelle der XEVMPD-Daten pflegen, ab Ende 2022 sind sie dazu verpflichtet.

Am Nachmittag des 2. Veranstaltungstags rundete eine Session zu häufigen eCTD-Problemen das Online-Seminar ab. Hierbei standen auch Brexit-bedingte Herausforderungen im Fokus.
 
Autor:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

Tag der Klinischen Forschung 2020

 Am 13. und 14. Mai 2020 fand zum 15. Mal in Folge die Jahrestagung „Tag der Klinischen Forschung“ statt. Anders als geplant konnte das Jubiläum aufgrund der aktuellen COVID-19-Lage nicht vor Ort in Köln begangen werden, sondern die Referenten und Teilnehmer trafen sich dieses Mal rein virtuell im Online-Format.
 
Nach der Eröffnung durch den Tagungsleiter, Dr. Matthias Klüglich, Head Clinical Research France von Boehringer Ingelheim, beleuchtete Dr. Thomas Sudhop, Facharzt für klinische Pharmakologie und Leiter der Abteilung Wissenschaftlicher Service beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), zunächst die Abgrenzung der einzelnen Studientypen. Er erläuterte gängige Studienformen, wie klinische und nicht-interventionelle Prüfungen, Anwendungsbeobachtungen, PASS und PAES und griff insbesondere auch Registerstudien nochmals gezielt auf, da diese mit den regulatorischen Forderungen des G-BA aus letzter Zeit weiter in den Fokus gerückt sind.
 
Er informierte die Teilnehmer ebenfalls über die Fusion von BfArM und DIMDI zum 26. Mai 2020. Auch wenn noch nicht alle Änderungen final kommuniziert werden konnten, gab er Einblick in spannende Verschiebungen zwischen den beiden Instituten sowie Umstrukturierungen im BfArM.
 
Mit einem Update zur EU-Verordnung 536/2014 (Clinical Trials Regulation) schloss Dr. Sudhop seinen Vortrag. Die geplanten Audits zur Überprüfung der Funktionsfähigkeit des Clinical Trial Management Systems beginnen im Dezember 2020, so dass im günstigsten Fall mit einer Anwendung der Verordnung im letzten Quartal 2021 zu rechnen ist. Der Druck auf die EU-Kommission den Fortgang des Portals voran zu treiben wird stärker, die Auswirkungen der aktuellen COVID-19-Lage sind darauf jedoch noch nicht abzusehen. Er selbst geht daher davon aus, dass die EU-Verordnung erst im Frühjahr 2022 zu Anwendung kommen wird.
 
Dr. Jens Peters, Geschäftsfeldleiter Klinische Forschung des BPI - Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie, ging in seinem Vortrag darauf ein, was sich auf ICH-Ebene hinsichtlich klinischer Prüfungen getan hat und weiterhin tun wird. Er stellte die Anforderungen in ICH GCP E6 (R2) vor und betonte, dass alle Neuerungen den Schutz der Patienten und die Sicherstellung der Daten-Reliabilität in klinischen Prüfungen zum Ziel haben. Mit der Einführung eines risikobasierten Qualitätsmanagement-Ansatzes haben die Guideline-Vorgaben Auswirkungen auf nahezu alle Tätigkeiten in der klinischen Prüfung.
 
Die Renovierung der ICH E8 (R1) strebt den GCP-Standard auch für andere Forschungsprojekte außerhalb klinischer Prüfungen an. Dies ist in der bisherigen Umsetzung jedoch nur schwach ausgeprägt. Hier und auch bei ICH E19 (Optimisation of Safety Data Collection) erhoffen sich alle noch weitere Nachbesserungen, um die Patientensicherheit weiter zu stärken. Die geplante Neufassung der ICH E19 sehen gerade europäische Behörden kritisch, da das Vorhaben, das Berichtswesen von Sicherheitsdaten weiter zu vereinfachen, aus ihrer Sicht eher zu einer Patientengefährdung führt. Im Gegensatz zur USA haben europäische Behörden keine direkte Einsicht in Patientendaten, so dass hier eine massive Datenblindheit gefürchtet wird, wenn Nebenwirkungsfälle künftig nicht mehr in der bisherigen (ausführlichen) Form berichtet werden müssen.
 
Mit Informationen hinsichtlich der regulatorischen Neuerungen in der Medizinprodukte-Entwicklung setzte Dr. Markus Hahn, Geschäftsführer der ArtiMed Medical Consulting GmbH, den Tag fort. Er gab den Teilnehmern einen Überblick über den Status quo sowie die Medical Device Regulation (MDR), deren Anwendung nun auf das kommende Jahr verschoben wurde. Kritisch fällt seine Meinung zur geplanten Nutzbarkeit der EUDAMED-Datenbank ab Mai 2022 aus. Gemäß allen bisherigen Erfahrungen mit Datenbanken wird sich auch dieses Datum vermutlich noch weiter in die Zukunft verschieben. In seinem weiteren Vortrag erläuterte Dr. Hahn dem Auditorium ebenfalls die Inhalte des neuen Medizinprodukteanpassungsgesetzes sowie die Hintergründe für die neue Gesetzgebung. Man wollte damit insbesondere die nationalen Anforderungen in Deutschland stärken, ohne eine einheitliche EU-Regelung zu gefährden.
 
Die Problematik der fehlenden Benannten Stellen wurde ebenfalls aufgegriffen. Von ursprünglich 80 Benannten Stellen sind derzeit erst 13 unter der MDR (re-)zertifiziert worden. Dies stellt ein großes Bottleneck für die Medizinprodukte-Entwicklung dar und stellt die vielen hauptsächlich klein- und mittelständischen Unternehmen im Bereich Medizintechnik (rund 93%) vor große Herausforderungen. Dr. Hahn rät daher allen Firmen, die Verschiebung der Medical Device Regulation jetzt intensiv zu nutzen, sich gut auf die anstehenden Neuregelungen vorzubereiten.
 
Dr. Andreas Franken, zuständig für Klinische Forschung, elektronische Verfahren
und Datenschutz beim Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V. (BAH) schloss den ersten Tag mit einem Vortrag zum Datenschutz in klinischen Prüfungen. Wie muss die Einwilligung eines Prüfungsteilnehmers ausgestaltet werden, um datenschutzkonform zu sein? Darum und um die Folgen einer unwirksamen Einwilligung drehte sich die nächste Viertelstunde. Auch Fragen nach der Zweitnutzung sowie Nachnutzung von Daten wurden erörtert. Dr. Franken gab den Teilnehmern Tipps, wo man im Internet geeignete Vorlagen finden kann, die zur Verwendung bereit stehen. Ein Thema, welches immer wieder zu Diskussionen führt, ist die Definition von Anonymisierung und Pseudonymisierung. Auch hier empfahl Dr. Franken den Teilnehmern bereits bestehende Vorlagen, z.B. von der Gesellschaft für Datenschutz und Datensicherheit, zu nutzen.
 
Der letzte Teil seines Vortrags widmete sich dann dem Datenschutz im Zuge der aktuellen Corona-Situation. Hier wies Dr. Franken darauf hin, dass eine zusätzliche Datenerhebung grundsätzlich möglich sei, sofern sie der Unterbindung der Virus-Ausbreitung dient. Dies gilt auch für Prüfstellen und Patienten in klinischen Prüfungen. Wichtig ist jedoch eine
datenschutzkonforme Erhebung und die Verhältnismäßigkeit der erhobenen Daten.
Mit diesem spannenden und hoch aktuellen Thema endete der erste Tag der Veranstaltung.
 
Am Morgen des zweiten Veranstaltungstages startete Dr. Marina Mangold, CEO der Esculape - Clinical Research Profession, mit einem Überblick über die Themen Datenmanagement und Datenintegrität und deren Verbindung zum Datenschutz. Dr. Mangold stellt klar, dass auch im Datenmanagement ein Quality by design-Ansatz gelebt werden muss. Sie appellierte an die Firmenvertreter, dass Datenmanager von Beginn an bei der Studienplanung mit eingebunden werden sollten, da diese in der heutigen Zeit weit mehr einnehmen als nur die Rolle eines „Datenhüters“ und „Datensammlers“.
 
Das Datenmanagement stellt ein wichtiges Bindeglied dar zwischen Datenintegrität und Datenqualität. Viele Prozesse und Dokumente in klinischen Studien müssen gut aufeinander abgestimmt sein, damit das Projekt letzten Endes erfolgreich durchgeführt werden kann. Eng verbunden damit ist auch der Datenschutz, denn die Anwendung von Datenschutz-Grundprinzipien ist, wie man am Beispiel Datenminimierung und Datenaufbewahrung erfährt, auch in ICH bereits gefordert. Der Datenmanagementplan ist mit das wichtigste Dokument. Dieser wird oft von Auftragsforschungsinstituten in klinischen Prüfungen erstellt und verwaltet. Der Sponsor muss aber auch auf dieser Ebene seiner Gesamtverantwortlichkeit nachkommen und dafür sorgen, dass der Dreiklang zwischen Datenschutz, Datenintegrität und Datenmanagement bei der Planung und Durchführung klinischer Prüfungen funktionieren kann. Sie riet daher allen, hierauf von Beginn an zu achten, um das Setup der Studie nicht zu gefährden.
 
In eine ähnliche thematische Richtung ging auch der nächste Vortrag von Frank Henrichmann, Senior Executive Consultant bei QFINITY Quality Management. Er stellte zu Beginn die häufigsten Behörden-Findings in klinischen Prüfungen vor. Eine Vielzahl davon haben einen Bezug zur Datenerfassung oder dem Datenmanagement – gerade, wenn sogenannte EDC-Systeme (electronic data capture) genutzt werden. Als Grund hierfür führte er an, dass zwar jeder EDC-Systeme nutze, aber eben auch noch Papier. Dieser Medienbruch verursacht immer wieder Probleme, denn trotz elektronischem System werden viele Daten aus klinischen Studien noch manuell erfasst und das führt oft zu Fehlern. Sponsoren klinischer Prüfungen könnten viel Zeit und Geld einsparen, wenn sie auf rein elektronische System wechseln würden, denn über 90% der Daten, welche mittels EDC-Systeme erfasste werden, sind korrekt, wie Studien belegen. Bereits Stand heute sind 60% aller Werktätigen mit dem Umgang elektronischer Geräte aufgewachsen, so Frank Henrichmann, und der turning point, an dem sich mehr Menschen mit „e“ auskennen als mit Papier, ist überschritten. Diese Chance sollten auch Pharmafirmen nutzen und ihre Prozesse daraufhin anpassen.
 
Ebenso spannend ist auch das Thema „virtual trials“, mit welchem sich viele Sponsoren gerade auseinander setzen – auch aufgrund der aktuellen COVID-19-Lage. Frank Henrichmann sieht hierin viele Vorteile: Die Daten werden direkt beim Patienten zu Hause erfasst, der Prüfer wird entlastet und mit großer Wahrscheinlichkeit steigt auch die Rekrutierungsrate in der klinischen Prüfung, wenn für Patienten die Besuche im Prüfzentrum, die mit Fahrerei und erheblichem zeitlichen Aufwand verbunden sind, wegfallen. Auch die erhobenen „source data“ würden dadurch beeinflusst, denn neben rein numerischen und strukturierten Daten wären dann auch unstrukturierte, bildgebende Daten (z. B. die Aufklärung und Einwilligungserklärung als Videostream) zu verwenden. Der ganz praktische Vorteil: Die Volumenmenge an Daten steigt an, denn neben klassischen EDC-Daten, könnte man so auch Real World Daten oder Daten aus Krankenhäusern direkt nutzen. Eine Studiensteuerung wäre sozusagen in „Echtzeit“ möglich. Die Herausforderung, die Frank Henrichmann jedoch in diesem Zusammenhang sieht, ist, die Datenintegrität sicher zu stellen. Hier wäre dann ein sogenanntes intelligentes Clinical Data Management System indiziert, welches alle Daten zusammenführen kann. Eine reine EDC-Plattform, wie man sie aktuell in klinischen Studien noch nutzt, wäre dann nicht mehr die richtige Basis.
 
Dr. Klaus Peter Kammerer, Global Head Vendor Management & Oversight bei Boehringer Ingelheim widmete sich vor der Mittagspause einem weiteren spannenden Thema, dem firmenübergreifenden Qualitäts- und Risikomanagement in klinischen Prüfungen. Er stellte klar, dass ein Sponsor nicht nur die allumfassende Übersicht über alle Daten und Prozesse in klinischen Prüfungen haben muss, sondern dass es auch zu seinen Aufgaben gehört, das Risiko hinsichtlich ausgelagerter Services zu verstehen und regelmäßig zu bewerten. Es sei ein Trugschluss, so Klaus Peter Kammerer, wenn Sponsoren glaubten, hier keine Kapazitäten mehr zu benötigen.
 
Er stellt dem Auditorium verschiedene Outsourcing-Modelle (inhouse, fully outsourced, functional service provider) vor und gab Hinweise, wie jede Firma das für sich richtige Outsourcing-Model findet. Je besser man seine eigene firmeninterne Kapazitätsplanung und -auslastung versteht und abwägt, was Sinn macht in den eigenen Reihen zu behalten, umso besser fährt man auch aus Risikomanagement-Sicht. Je nach Outsourcing-Modell können die Oversight–Pflichten sehr vielfältig sein, da sie sowohl auf Management- als auch auf Projekt- und Länderebene erfolgen müssen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Oversight über Subcontractoren, welche mit ICH E6 (R2) ebenfalls verpflichtend adressiert wurde.
 
Generell, so Dr. Kammerer, setzt sich eine effektive Vendor-Oversight aus verschiedenen Aspekten zusammen. Sie erfordert eine hohe Aufmerksamkeit, die Arbeit zahlt sich aber am Ende aus. Clinical Quality Agreements sind nötig, ein regelmäßiger Dokumenten-Review und Deeskalations-Maßnahmen für den Ernstfall. Aber auch die genutzten Technologien sind wichtig sowie eine nicht zu kleinteilige Risikokontrolle gegenüber des Outsourcing-Partners.
 
Als letzter Referent der Tagung zog Prof. Dr. Sebastian Harder, Vorsitzender der Ethikkommission der Landesärztekammer Hessen sowie der Ethikkommission des Fachbereiches Medizin der Goethe-Universität in Frankfurt, am Nachmittag das Fazit aus ethischer Sicht auf die zuvor besprochenen Themen.
 
Er gab zunächst eine kurze Einführung in die Aufgaben der Ethikkommissionen in Deutschland – regulatorische und „berufsrechtliche“ Prozesse, wie zum Beispiel die Beratung von Wissenschaftlern und Ärzten sowie die Überprüfung der ethisch-wissenschaftlichen Grundsätze in Studien. Im Anschluss erläuterte er die Sicht der Ethikkommissionen auf die aktuellen und kommenden ICH-Regeln. Während ICH E6 klar, gut geregelt und aus ethischer Sicht vernünftig ausgestaltet worden ist, sieht er bei ICH E8 und E19 noch „Luft nach oben“. Die Ansätze von ICH E8 sind von den Ethikkommissionen zu begrüßen, gehen aber in der aktuellen Form noch nicht weit genug. Zu ICH E19 wünschte er sich, dass auch hier die Ethikkommissionen bei der Bewertung involviert werden. Aber es bleibt abzuwarten, wie sich die Draft-Dokumente bis zur finalen Version weiter entwickeln.
 
Prof. Harder sprach ebenfalls die Clinical Trials Regulation nochmalig an. Die Regelung ist auch für die Ethikkommissionen nicht einfach, denn es fehlt eine Art Übungsfeld. Die Datenbank steht noch nicht final und auch das Problem der Einbindung der Regierungspräsidien ist noch nicht entsprechend geklärt, was die Kommunikation hinsichtlich der Prüfstellenbewertung und -überwachung schwierig macht. Die Aufgabenverteilung der Ethikkommissionen ist definiert und hinsichtlich der Prozesse sind sie vorbereitet, so Prof. Harder. Insbesondere die Überprüfung der Qualifikation der Prüfer steht natürlich im Mittelpunkt. Sein Fazit zu Clinical Trials Regulation: Die Bewertung für Teil 2 müsste noch besser strukturiert werden, ansonsten herrscht auch bei den Ethikkommissionen gespanntes Warten hinsichtlich der neuen Anforderungen.
 
Auch das neue Verfahren der Medical Device Regulation wurde von Prof. Harder nochmals thematisiert. Die Überlegungen, warum man hier im Gegensatz zum Arzneimittelsektor das Verfahren sequentiell und zweistufig gewählt hat, sind ihm jedoch nicht ganz klar. Aufgrund der kurzen Fristen ist es für die Ethikkommissionen jedoch akzeptabel. Was er als schwierig beurteilt, sind hingegen die möglichen Konstellationen innerhalb und außerhalb der Zweckbestimmungen mit halben bzw. vollem Genehmigungsverfahren, individuelle Regelungen einzelner EU-Mitgliedsstaaten sowie Ausnahmen vom Genehmigungsverfahren (berufsrechtliche Beratung, „der gute alte § 23b MPG“). Dies wird die Ethikkommissionen vor Schwierigkeiten stellen, so prophezeite er. Hier wünschte er sich in eigener Sache, dass auch die Expertise in Sachen Medizinprodukten bei den Ethikkommissionen noch besser werden muss, um diese Studien fairer bewerten zu können.
 
Prof. Harder zog mit seinem Beitrag abschließend eine Klammer um die vielschichtigen Themen, welche in den zwei Tagen behandelt wurden. Der Tag der Klinischen Forschung 2020 ging somit zwar deutlich anders als geplant zu Ende - die Wissensvermittlung stand im Online-Format jedoch in keiner Weise den Präsenz-Tagungen der Vorjahre nach.
 
Auto:
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de


 

Sponsoring, Advisory Boards & co – Healthcare Compliance für Kooperationen mit Ärzten

 Das Online-Seminar“ Sponsoring, Advisory Boards & co – Healthcare Compliance für Kooperationen mit Ärzten“ fand am 25. Juni 2020 statt.

Unsere Compliance-Experten Herr Dr. Holger Diener und Herr Maur gaben dabei abwechselnd einen umfassenden Überblick über Compliance-Regeln für die Zusammenarbeit mit Ärzten.

Von gesetzlichen Rahmenbedingungen über grundlegenden Kodices bis hin zur konkreten Ausgestaltung von Kooperationen mit Ärzten – anhand von vielen Praxisbeispielen und etlichen Schätzfragen entstanden angeregte Diskussionen und Abstimmungen zwischen  Referenten und Teilnehmern.

Ausführlich diskutiert wurden unter anderem die praktische Umsetzung der Neuregelungen in § 299a ff. StGB – hierbei wurde deutlich, dass wettbewerbsrechtlich als Bagatellen eingestufte Vergehen je nach Auslegung des Strafrechts durchaus gravierende Konsequenzen, wie eine vierteljährliche Freiheitsstrafe und enorme Imageschäden, haben können. Umso wichtiger ist die vorherige Absicherung und Reflektion im Rahmen der Kooperation mit Ärzten.
 
Autor:
Leila Grupp
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
l.grupp@forum-institut.de
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Quartal I

Lesen Sie hier die Highlights einiger Veranstaltungen aus der Pharma & Healthcare Branche nach:
 


Online Medizinprodukte FORUM „Hot Topics der Medical Device Regulation!”
Online Pharma FORUM „IDMP und SPOR“
Datenerhebung und Registerauflagen unter AMNOG
Lieferengpässe – Zeit zu handeln
Online Pharma FORUM „HTA in der Arzneimittelentwicklung“
Key Account Management im regionalen Market Access
Online Medizinprodukte FORUM „Zulassung & Registrierung von Medizinprodukten in Russland/EAEU“
Online Pharma FORUM „Vendor Oversight in a regulatory environment“
GCP für Apotheker



Online Medizinprodukte FORUM „Hot Topics der Medical Device Regulation!”

Die sechste und letzte Sendung 2019 widmete sich am 12. Dezember dem Thema „Hot Topics der Medical Device Regulation“. Seit Mai 2017 beschäftigt die neue EU-Verordnung 2017/745 mit ihren vielen Änderungen Medizinprodukte-Hersteller und alle beteiligten Wirtschaftsakteure (Economic Operators).
In weniger als einem halben Jahr wird diese Verordnung „scharf geschaltet“, weshalb die eingeladene Expertin und Rechtsanwältin Dr. Kirsten Plaßmann, spezialisiert auf die Beratung in den Bereichen Arzneimittel- und Medizinprodukterecht, sich drei wesentlichen Schwerpunkten widmete:

-    Eudamed: Sachstand der Erstellung und Implementierung
-    Ist die OEM-PLM-Konstellation noch möglich?
-    Neue Vorgaben für die Klassifizierung, Ergebnisse der NAKI-UAG

Das „Go-live“ für die Datenbank Eudamed, so die Expertin, wird nicht, wie von der EU-Kommission (EC) angekündigt, am 26. März 2020 erfolgen. Vielmehr ist der offizielle Start der Datenbank nun auf Mai 2022 verschoben. Durch die Verschiebung der Einführung der Datenbank ist zwar unklar, wann und wie genau die erforderlichen Daten von den Wirtschaftsakteuren zu liefern sind, bisherige Registrierungen über DIMDI oder Meldungen an das BfArM werden bis dahin wohl weiter nationalen Regelungen folgen und könnten über eine nationale Zwischenlösung (siehe auch „Übergangsregelung für das Deutsche Informations- und Datenbanksystem über Medizinprodukte (DMIDS)“) abgebildet werden.

Im zweiten Teil erörterte Frau Dr. Plaßmann, wie in Zukunft sog. OEM-PLM-Konstellationen umgesetzt werden können. Gemäß Artikel 16 MDR ist jeder Wirtschaftsakteur, der „ ein Produkt auf dem Markt unter dem eigenen Namen, dem eigenen eingetragenen Handelsnamen oder der eigenen eingetragenen Handelsmarke“ bereitstellt, „Hersteller“ und hat damit die gesamten Herstellerpflichten unter der MDR zu erfüllen.
Mit der Herstellerpflicht geht einher, die gesamte Technische Dokumentation vorzuhalten, was oft in OEM-/PLM-Verhältnissen allein schon aus Gründen des Schutzes von geistigem Eigentum bzw. Geschäftsgeheimnissen schwierig sein dürfte.
Frau Dr. Plaßmann stellte dafür drei Lösungsvorschläge vor, die, je nach Produktportfolio und Ausgestaltung des OEM-PLM-Verhältnisses, in Betracht gezogen werden könnten.

Im dritten und letzten Teil erläuterte Dr. Plaßmann neue Klassifizierungsregeln der MDR, die sich im Anhang VIII finden. Im Zusammenhang mit der Höherklassifizierung von Medizinprodukten erwähnte sie, dass vor kurzem die EU-Kommission ein zweites Korrigendum zur MDR veröffentlicht hat. Darin wird allen Medizinprodukten der Klasse I, die aufgrund der MDR eine Höherklassifizierung auf Ir, IIa, IIb oder III erfahren werden und daher durch eine Benannte Stelle zertifiziert werden müssen, eine zusätzliche Frist von vier Jahren eingeräumt. Die Produkte können nun bis zum 26. Mai 2024 (statt bis Mai 2020) in den Verkehr gebracht werden. Voraussetzung ist ein gültiges Zertifikat, das vor dem 26. Mai 2020 erteilt wurde.

Autor:
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare – Bereich Medizinprodukte
u.akunzius-jehn@forum-institut.de



Online Pharma FORUM „IDMP und SPOR“

Am 20. Januar 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „IDMP und SPOR“ mit Herrn Karl-Heinz Loebel als Experten statt. Herr Loebel stellte im Laufe des Online Seminars den aktuellen Stand der SPOR Implementierung und des zugehörigen IDMP Implementation Guides vor.

Die Eingabe der Herstellerdaten in OMS (Organisations Management Services) sollte laut Zeitplan bereits in Q4 2019 von der EMA abgeschlossen sein, verzögert sich aber aktuell. Herr Loebel empfahl den MAHs mit der Kontrolle erst zu beginnen, wenn eine offizielle Meldung der EMA vorliegt, dass die Dateneingabe ihrerseits abgeschlossen ist. Er stellte außerdem die Key User Group (KUG) vor, eine kleine Expertengruppe, die sich ab 2020 um die Lösung noch offener Probleme in OMS und RMS bemühen wird.

Anschließend wurde über den Fortschritt beim Aufbau der Product Management Services (PMS) und Substances Management Services (SMS) Teilsysteme berichtet, der aktuell aus mehreren Gründen stagniert. Die europäische Tierarzneimittel-Gesetzgebung ist letztes Jahr in Kraft getreten und sieht eine sehr ambitionierte Implementierungsfrist von 3 Jahren vor. Die Gesetzgebung schreibt unter anderem den Aufbau einer Tierarzneimitteldatenbank (Veterinary Union Product Data Base,  UPD) vor. Es ist geplant, dass die UPD in SPOR integriert wird, weshalb nun die Anpassung von SPOR an die Erfordernisse von Veterinärarzneimitteln priorisiert werden muss. Außerdem herrscht weitgehend Einigkeit, dass SPOR nicht ohne ein „Target Operating Model“ (TOM) vernünftig betrieben werden kann. Da TOM allerdings nicht Teil des ursprünglichen Implementierungsplans der EMA war, ist die Frage nach Ressourcen und Finanzierung weiterhin schwierig.

Abschließend erläuterte Herr Loebel im Detail die Inhalte der Version 1 des europäischen IDMP Implementierungsguides anhand der derzeit verfügbaren Draftversion. Die finale Version ist zwar bereits fertig gestellt, kann aber aus Copyright-Gründen aktuell noch nicht veröffentlicht werden. Die Publikation durch die EMA wird aber sehr zeitnah erwartet.

Autor
Jessica Hüske
j.hueske@forum-institut.de

 


Datenerhebung und Registerauflagen unter AMNOG

Am 21. Januar 2020 fand die Fachtagung „Datenerhebung und Registerauflagen unter AMNOG“ in Berlin statt. Dr. Antje Behring, G-BA stellte gleich zu Beginn der Tagung klar, dass eine vom G-BA beauflagte AbD (anwendungsbegleitende Datenerhebung) nicht Teil eines Nutzenbewertungsverfahrens ist, sondern losgelöst davon – auch im Zusammenspiel mit BfArM oder PEI – stattfindet. Eine AbD-Beauflagung ist kurzfristig im Bereich der Orphan Drugs vorstellbar. Hier gilt in der Nutzenbewertung der medizinische Nutzen/Zusatznutzen als belegt, muss also nicht erneut nachgewiesen werden. In der beauflagten AbD kann dieser aber durchaus abgefragt werden.

Eine AbD kann durch ein Register stattfinden, es muss jedoch ein indikationsbezogenes Register sein, reine Produktregister sind nicht akzeptabel. Während Frau Dr. Behring gerne deutsche Patienten in diesen Registern inkludieren würde, spielte dieser Aspekt für Prof. Dr. Jürgen Windeler, IQWiG eine geringe Rolle. Wichtig sei hier seiner Meinung nach nur, ob mit dem Register auch der deutsche Versorgungsalltag abgebildet werden könne.

Klar wurde im Eingangsvortrag, wie auch in fast allen nachfolgenden Beiträgen, dass eine frühzeitige Kontaktaufnahme mit dem G-BA (schon im Rahmen der klinischen Prüfung) essenziell ist, um im Hinblick auf eine mögliche AbD frühzeitig die Weichen zu stellen. So kann ein Register schon deutlich vor der regulären Nutzenbewertung gestartet werden.

Dr. Susanne Schach, Roche Pharma AG, hob die Möglichkeit hervor, künftig über Apps und weitere digitale Anwendungen u.a. Lebensqualitätsdaten zu erhalten. Diese fehlten häufig bei Registern.
Prof. Dr. Jürgen Windeler machte in seinem Vortrag noch einmal deutlich, dass ohne Vergleiche Studiendaten nutzlos sind. Wenn die klinische Entwicklung nicht in Gänze über randomisierte, kontrollierte Studien möglich ist, sind versorgungsnahe Non-RCT-Daten eine Möglichkeit. Das kann beispielsweise ein Patientenregister verknüpft mit einer einarmigen Studie sein.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
 


Lieferengpässe – Zeit zu handeln

Am 22. Januar 2020 fand in Berlin die Tagung „Lieferengpässe – Zeit zu handeln“ statt.
Herr Michael Hennrich, MdB, adressierte zu Beginn der Tagung die avisierten Änderungen durch das „Faire Kassenwettbewerbsgesetz“, das voraussichtlich im Februar 2020 verabschiedet wird. So wird der Jour fixe für Liefer- und Versorgungsengpässe als Beirat fest etabliert und die Bundesoberbehörden ermächtigt, bei drohenden Engpässen erweiterte Lagerpflichten zu fordern. Ebenso wird eine Meldepflicht für pharmazeutische Unternehmen und Großhändler erwartet.

Derzeit noch offen ist der Umgang mit exklusiven Zuschlägen bei Rabattverträgen sowie das Thema Zuzahlung/Aufzahlung in der Apotheke, wenn das verordnete Arzneimittel nicht lieferfähig ist.
Dr. Michael Horn, BfArM, berichtete nachfolgend aus dem Jour fixe. Dabei machte er deutlich, dass in 91% der Fälle eine Lieferschwierigkeit mit Produktionsproblemen einher geht und in 51% der Fälle die Probleme beim Wirkstoffhersteller liegen. Der Jour fixe hat dabei in seiner Arbeit einen besonderen Fokus auf den Hospitalbereich.
Krankenkassenseitig wurde die Lieferschwierigkeitsthematik aus zwei Blickwinkeln beleuchtet. Einmal durch Herrn Frank Wienands, AOK Baden-Württemberg, der ein 3-Partner-Modell bei Rabattverträgen für nicht zielführend hält sowie durch Herrn Tim Steimle, TK, der genau dieses Model favorisiert.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
 


Online Pharma FORUM „HTA in der Arzneimittelentwicklung“

Am 12. Februar 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Bedeutung von HTA-Aspekten in der Arzneimittelentwicklung“ statt. Dr. Olaf Pirk von Olaf Pirk Consult stellte dabei den seit 2011 existierenden AMNOG-Prozess in Kürze vor. Er adressierte die Neuerungen der vergangenen Jahre, wie z.B. die Möglichkeiten des Bestandsmarktsaufrufs auch für bekannte Arzneimittel, wenn durch Indikationserweiterung o.ä. neuer Unterlagenschutz erteilt wird.

Nachfolgend informierte Herr Dr. Pirk über die kommenden Neuerungen ab April 2020 in der Nutzendossiererstellung. Diese beziehen sich im Schwerpunkt auf das Herzstück des Dossiers – Modul 4. Insbesondere bei Datenschnitten und Subgruppenanalysen werden Änderungen nötig.

Abschließend ging Herr Dr. Pirk auf den Rapid Report des IQWiG zum Thema „Generierung versorgungsnaher Daten“ ein. Durch das Gesetz GSAV soll es dem G-BA möglich sein, anwendungsbegleitende Datenerhebungen (abDE) bei Orphan Drugs sowie bei Arzneimitteln des Zulassungsstatus „Conditional Approval“ und „Approval under exceptional circumstances“ zu fordern. Der Rapid Report des IQWiG sollte hierzu Rat geben, wie eine abDE aussehen kann. Wie Herr Dr. Pirk verdeutlichte, ist eine prospektive Cohortenstudie eine der wenigen Optionen. Der notwendige Vergleich mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie könnte vermutlich nur über einen historischen Vergleich erbracht werden – ein herausforderndes Unterfangen. Die diesbezüglich erwartete Änderung der Verfahrensordnung des G-BA wird daher mit Spannung erwartet.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare

  


Key Account Management im regionalen Market Access

Am 20. Februar 2020 wurden in Hamburg von Referenten aus Industrie, KV und Krankenkasse wertvolle Einblicke in das regionale Key Account Management gewährt. Johann Fischaleck  als ehemaliger Teamleiter Arzneimittel der KV Bayerns  und Tim Steimle, Leiter des Fachbereichs Arzneimittel der TK gaben dabei einen Überblick, wie sie sich die Zusammenarbeit mit Pharmaunternehmen vorstellen. Praxisnahe Tipps zur Zusammenarbeit mit relevanten Stakeholdern wurden anschaulich von Christine Schröder der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH vermittelt.



Online Medizinprodukte FORUM „Zulassung & Registrierung von Medizinprodukten in Russland/EAEU“

Am 21. Februar startete die Auftaktsendung des Online Medizinprodukte FORUMs 2020 mit dem Thema „Zulassung & Registrierung von Medizinprodukten in Russland/EAEU“. Der Russland-Experte Sergiy Kolesnichenko, der viele Jahre als Dienstleister in Moskau Medizinprodukte für den russischen Markt zugelassen hat und heute bei einem deutschen Hersteller für Dentalprodukte als Experte für Zulassungsfragen in Emerging Markets arbeitet, fokussierte auf folgende Themenschwerpunkte:

•    Nennenswerte Daten zur eurasischen Wirtschaftsunion (EAWU = EAEU)
•    In 3 „Schritten“ zur ersehnten Registrierungsurkunde
•    Registrierungsprozess – was gibt es zu beachten?
•    EAWU-Kennzeichnung

Die eurasische Wirtschaftsunion (Eurasian Economic Union – EAEU), so der Experte, wurde am 1. Januar 2015 gegründet und umfasst fünf Mitgliedsstaaten: Armenien, Kasachstan, Kirgisistan, Russland und Belarus (Weißrussland). Ziel der Gründung war die Abschaffung der Zollbarrieren und ein möglichst uneingeschränkter Austausch von Waren, Dienstleistungen, etc. ähnlich dem Vorbild der Europäischen Union. Seit 2018 hat Moldawien einen Status des Beobachters in der EAEU. Bereits im Mai 2016 wurde auch eine Harmonisierung bei der Zulassung von pharmazeutischen Produkten und Medizinprodukten beschlossen, wobei ein einheitlicher Markt für Medizinprodukte seit Anfang 2022 zu funktionieren beginnt. Daher findet sich auch nur ein erst Ende 2019 registriertes Medizinprodukt einer russischen Firma im Portal der EAEU http://www.eaeunion.org/ vor.

Herr Kolesnichenko betonte während seines Vortrags immer wieder einen Marktzugang nur mithilfe eines marktkundigen Partnerunternehmens, das im eurasischen Wirtschaftsraum ansässig ist, zu wagen. Der Weg zur Registrierungsurkunde setzt sich im Wesentlichen aus drei Etappen zusammen. Zu Anfang steht eine Abgrenzung und Bewertung des Produkts: Handelt es sich überhaupt um ein Medizinprodukt? Weiter müssen Definitionen, Beschreibungen (z. B. Zweckbestimmung) und die Einordnung in eine Risikoklasse vorgenommen werden. Schließlich folgt eine Typisierung des Medizinprodukts mit einem Typencode nach GMDN.

Der zweite Schritt im Zulassungsprozess beinhaltet die Nachweise über Sicherheit und Wirksamkeit, bei Bedarf die Konsultation eines Expertengremiums, die Durchführung von technischen und toxikologischen Prüfungen bei dafür akkreditierten Organisationen, eine Stellungnahme der Ethikkommission im Falle von klinischen Prüfungen, die Genehmigung von klinischen Prüfungen, die Durchführung von klinischen Studien bzw. die Bewertung von verfügbaren klinischen Daten und schließlich die Bewertung des Qualitätsmanagementsystems des Medizinprodukteherstellers.
In der dritten Zulassungsphase findet schließlich die Einreichung des Dossiers statt, welches sich aus allen gesammelten Nachweisen und Dokumenten der ersten und zweiten Etappe zusammensetzt. Wesentlicher Teil sind auch die Zahlungsnachweise für die Registrierung selbst (7000 Rubel) und für „Expertisen“, deren Kosten sich nach der Risikoklasse richten und mit der Anzahl der gewünschten Anerkennungsstaaten (max. 4) zu multiplizieren sind. So kann ein Hersteller für ein Produkt der Klasse III mit ca. 115.000 Rubel rechnen, was in etwa 1.640 € entspricht. Werden alle Nachweise positiv bewertet, so wird schließlich eine Registrierungsurkunde ausgestellt. Der gesamte eigentliche Registrierungsprozess (Phase 3) dauert maximal 320 Tage. Die Registrierungsurkunde wird dann (laut der Medizinprodukteverordnung) unbefristet gültig sein.

Autor
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare – Bereich Medizinprodukte


 

Online Pharma FORUM „Vendor Oversight in a regulatory environment“

Am 18. März 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Vendor oversight in a regulatory environment“ mit Frau Dr. Enslin als Expertin statt. Frau Dr. Enslin adressierte die möglichen Themenfelder für ein Outsourcing und erläuterte die Kriterien für die Wahl eines Vendors. Je nach Art und geplantem Umfang des Outsourcing  kann  ein lokaler, kleiner Partner oder auch ein global agierender von Vorteil sein. Klar wurde im Rahmen der Sendung, dass Outsourcing nicht notwendigerweise mit einer Kostenreduktion einhergeht, sondern  häufig anderen Unternehmenszielen, z.B.  einer strategischen Fokussierung folgt.

Im Verlauf der Sendung erläuterte Frau Dr. Enslin den kompletten Prozess des „Vendor-Onboardings“ vom Pitch über die Pre-Qualifikation und die Qualifikation bis zur  Re-Qualifikation. Als besonders sensibel adressierte sie die Phase, in der  der Vendor beginnt,  aktiv zu werden. Frau Dr. Enslin benannte diese Phase mit „Hyper Care“.

Zum Ende wurde auch das Thema behördliche Inspektion durchgesprochen. Outsourcing-Aktivitäten liegen bei vielen Inspektoren im Fokus, auch und gerade weil  die Dienstleister im regulatorischen Umfeld meist nicht selbst inspiziert werden. Der Auftraggeber muss hier genau Verantwortungsabgrenzung, Delegation u.v.m. nachweisen.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
h.wolf-klein@forum-institut.de

 

GCP für Apotheker

Das Seminar „GCP für Apotheker“ fand am 30. März 2020 statt – anders als ursprünglich geplant und aufgrund der Corona-Lage diesmal nicht als Präsenz-, sondern als Online-Kurs.

Nachdem sich alle Teilnehmer eingewählt und vorgestellt hatten, startete Frau Heidrun Beckert, QA GCP Auditor und Freelance Senior CRA, mit den Grundlagen klinischer Prüfungen. Sie gab den Teilnehmern einen guten Überblick über die einzelnen Schritte der Arzneimittelentwicklung sowie über wichtige Definitionen und Prozesse, die jeder an klinischen Prüfungen Beteiligte kennen sollte.

Die anschließenden Ausführungen zu den regulatorischen Vorgaben – insbesondere im Rahmen von ICH GCP, der „guten klinischen Praxis“ - zeigten den Teilnehmer sehr eindrucksvoll, wie komplex die Planung und Durchführung klinischer Prüfungen geregelt sind. Heidrun Beckert stellte die Verantwortlichkeiten von Sponsor, Prüfer und allen weiteren Beteiligten in klinischen Prüfungen vor und machte in dieser Vortragssektion deutlich, welche Schnittstellen für Apotheker wichtig sind.

Rund um die Thematik essentielle Dokumente und deren Handhabung wurde dann im Anschluss viel diskutiert. Wie hat das Delegation-Log auszusehen und wo muss es abgelegt sein? Macht es Sinn für Apotheken ein eigenes Apotheken-Log zu führen? Und welche Personen müssen zwingend darauf verzeichnet sein? Diese und viele andere praxisorientierte Fragen konnten nach und nach geklärt werden. Betont wurde in dem Zusammenhang auch, wie wichtig das ALCOAC-Prinzip, also die richtige Form der Dokumentation ist – auch in und für die Apotheke.

Nach der Pause füllte Dr. Lenka Taylor, Fachapothekerin für klinische Pharmazie am Universitätsklinikum Heidelberg, mit ihrer Erfahrung aus über 10 Jahren im Apotheken- und klinischen Forschungsbereich die Theorie des Vormittags mit Leben. Sie griff nochmals einige Regularien heraus, deren Inhalt und Änderungen für den Apothekenalltag immens wichtig sind. Insbesondere der Herstellungsprozess, aber auch die Rekonstitution und vor allem die Abgrenzung der beiden Begrifflichkeiten gegeneinander waren ihr wichtig nochmals herauszuarbeiten.

Sie stellte den typischen Lebenszyklus eines Prüfpräparats vor, beginnend beim Pre Study Visit. Welche Fakten müssen im Vorfeld mit der Apotheke geklärt werden, um sicherzustellen, dass die Studie in diesem Prüfzentrum auch mit Hilfe der Apotheke durchgeführt werden kann? Hier spielt neben der richtigen Einrichtung und ausreichend personellen Ressourcen auch die Qualifikation aller Beteiligten eine große Bedeutung. Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die vertraglichen Regelungen. Sowohl kaufmännische Verträge, welche u. a. die Vergütungen regeln, als auch Aufgabenabgrenzungsverträge bezüglich der Herstellungstätigkeit sind zwingend nötig, um die administrativen Aspekte im Vorfeld eindeutig und zufriedenstellend zwischen allen Parteien zu klären.

Auch bezüglich der Studieninitiierung erhielten die Teilnehmer hilfreiche Tipps, wie praktikable Note-to-file-Lösungen für das Delegation-Log und Anregungen, wie man mit Anforderungen von Studienmedikation korrekt umgeht. Weitere kritische Aspekte sind der Empfang und die Lagerung der Prüfmedikation sowie das Ausfüllen und Pflegen des Drug Accountability Logs während der Studie. Dr. Lenka Taylor erklärte detailliert, worauf es ankommt und wie man gängige Fehler beim Erhalt und der Lagerung der Studienmedikation in der Apotheke vermeiden kann. Mit Hilfe von Beispielen zeigte sie zudem sehr eindrücklich, welche Auswirkungen Fehler bei der Herstellung von Zubereitungen zur Patientenanwendung haben können oder welche Probleme bei der Verblindung entstehen, wenn der Sponsor der Prüfung etwas plant, was in der praktischen Anwendung in der Apotheke jedoch nicht eingehalten werden kann.

Den Schuss-Part des Seminars gestaltete Heidrun Beckert und widmete sich den Themen Audits und Inspektionen. Das oberste Gebot ist eine korrekte Arbeitsweise, aber auch die lückenlose Dokumentation ist zu einem Großteil für den Erfolg eines Audits oder einer Inspektion verantwortlich.
Die Teilnehmer erfuhren von ihr mehr zum Ablauf eines Audits bzw. einer Inspektion und erhielten Tipps, wie man sich gegenüber eines Auditors bzw. eines Inspektors korrekt verhält. Sie ging nochmals im Detail auf die Pflichten der einzelnen Prüfgruppenmitglieder ein und hob die Dos, aber insbesondere auch die Don‘ts hervor. Sie erklärte die unterschiedlichen Kategorien von Findings und machte deutlich, welche Konsequenzen diese für Sponsor, Prüfer, aber auch für Apotheker in klinischen Prüfungen haben können.
Alles in allem rief sie die Teilnehmer jedoch auf, eine solche Überprüfung nicht als Strafe zu sehen, sondern eher als Gelegenheit, die Qualität der klinischen Prüfung zu verbessern.

Autor
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Quartal IV

Lesen Sie hier die Highlights einiger Veranstaltungen aus der Pharma & Healthcare Branche nach:



Online Pharma und Online Medizinprodukte FORUM 'MP-Vigilanz - Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemäß MDR'
KrankenkassenFORUM
Pharma Trends 2020
Online Pharma FORUM 'Update sicherheitsrelevante Änderungen'
ExpertFORUM Pharmacovigilance 2019
Market Access Biosimilars 2020
Online Pharma FORUM „Update der CMC Dokumentation“



Online Pharma und Online Medizinprodukte FORUM 'MP-Vigilanz - Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemäß MDR'

Am 16. Oktober 2019 fand die Doppelausstrahlung vom Online Pharma und Online Medizinprodukte FORUM zum Thema „MP-Vigilanz - Überwachung nach dem Inverkehrbringen gemäß MDR“ mit Herrn Dr. Josef Zündorf statt.

Zunächst ging Herr Dr. Zündorf auf die aktuellen und zukünftigen Rechtsnormen ein und stellte den Entwurf des „Medizinprodukte-Anpassungsgesetz-EU“ (MPAnpG-EU) vor, welches sich seit dem 25. August 2019 in der Gesetzgebung befindet.
 
Anschließend wurde die neue Datenbank Eudamed kurz besprochen und  festgestellt, dass ein gleichzeitiger Start mit dem Inkrafttreten der MDR nicht eingehalten werden kann. Voraussichtlich wird die Eudamed frühestens im Herbst 2020 bereit stehen (Nachtrag, Eudamed kommt nicht vor 2022). Unklar ist, welche Auswirkungen der verzögerte Launch
z. B. auf die Einreichung von Periodic Safety Update Reports (PSUR) haben wird. Des Weiteren ist noch nicht definiert, welchen Zugang die Öffentlichkeit, Angehörige der Gesundheitsberufe sowie Nicht EU-Staaten auf Eudamed haben werden.
 
Des Weiteren wurden die neuen Definitionen von (schwerwiegendem) Vorkommnis, Nebenwirkung, Korrekturmaßnahme und Rückruf ausführlich erläutert. Nicht alle Begrifflichkeiten sind in der Medical Device Regulation (MDR) definiert (wie beispielsweise Nebenwirkung), weshalb hierfür die Empfehlungen des NAKI (Nationaler Arbeitskreis zur Implementierung der EU-Verordnungen) heran gezogen wurden. Herr Dr. Zündorf stellte vor allem den Unterschied zwischen der neuen Definition „Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld“, „Rückruf“ und „Sicherheitsanweisung im Feld“ heraus, da diese Begrifflichkeiten komplett neu definiert wurden.
 
Abschließend ging der Experte intensiv auf die neuen Meldeverpflichtungen und Meldefristen ein, die nicht leicht zu durchblicken sind. Dabei wurden der Sicherheitsbericht/Periodic Safety Update Report (PSUR), die Trendmeldung, die Vorkommnismeldung und der Periodic Summary Report/periodische Sammelmeldungen näher beleuchtet.

Autor
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de



KrankenkassenFORUM

Auf unserem 5. KrankenkassenFORUM  am 23. Oktober 2019 in Hamburg wurden die Auswirkungen des GSAV und des TSVG auf die Arzneimittelsteuerung 2020 im Spannungsverhältnis von Innovation und Finanzierbarkeit diskutiert.

Dass die Digitalisierung das Gesundheitswesen und seine Player vor Herausforderung stellt, ist inzwischen zum Allgemeinplatz geworden.
Dass es sich lohnt, sich mit den Umsetzungen der Möglichkeiten ans Doing zu machen, beweisen unterschiedlichste Projekte der AOK, die mit ELiSa, Kaia, fitMIT und ihrem Konzept zur elektronischen Patientenakte ePa stets den Fokus auf die Patientenbedürfnisse im Allgemeinen und die Arzneimitteltherapiesicherheit im Besonderen legen. Im Zuge der Datenschutzdebatte soll das Ziel sein, dass die Daten dort gespeichert und verwaltet werden, wo sie erhoben werden und eine Art Registerstelle als Schnittstelle des Datenaustausches fungiert.

Ist die bundesweite Biosimilarverordnung von einer Heterogenität geprägt, so lässt sich dies auch für die Dynamik der Verordnungen konstatieren. Grundsätzlich ist ein Anstieg der Umstellung von Original auf Biosimilar zu verzeichnen. Als bemerkenswert sind zwei Trends hervorzuheben: Einerseits wird bei Neueinstellungen inzwischen direkt auf ein Biosimilar eingestellt. Andererseits switchen die Ärzte zunehmend auch innerhalb der verfügbaren Biosimilars. Diese Trends weisen darauf hin, dass die Ärzte mehr und mehr Erfahrungen sammeln und die Akzeptanz von Biosimilars deutlich gestiegen ist. Damit dies so bleibt bzw. sich die Biosimilarverordnung manifestiert, muss sich jedoch das Preisniveau ändern, so dass man für die nächsten fünf Jahre eine Art Generikamarkt prognostizieren kann.

In der Diskussion um Lösungen für die immer häufiger auftretenden Lieferengpässe kam man zu der abschließenden Hypothese, dass Rabattverträge als Lösung politisch nicht mehr gewollt sind. Jedoch die  Alternativen hierzu  überzeugen aus unterschiedlichen Gründen nicht: Mehrpartnermodelle können verfassungsrechtlich in Frage gestellt werden, da sie die Selbstverwaltungsgarantie beschneiden. Auf europäische Produktionsstätten zu bestehen, greift in die wettbewerbsrechtliche Hoheit ein und muss europarechtlich hinterfragt werden. Regional abgeschlossene Rabattverträge könnten zwar juristisch eine Lösung für Lieferengpässe sein, jedoch herrschen Zweifel an der praktischen Durchführbarkeit vor, da man hierzu alle regionalen Kassen zusammenbringen und sie auf einen Vertrag verpflichten müsste.

Ob Schadensersatzansprüche nach Lieferengpässen geltend gemacht werden können, bleibt nach dem Urteil des SG in München vom 10. Oktober 2018 immer noch auf ein nächstinstanzliches Urteil zu warten. Solange gilt immer noch, dass Schadensersatzansprüche keine Rechtsgrundlage bilden, einzig die Vertragsstrafe das Mittel für Kassen bleibt, pharmazeutische Unternehmen haftbar zu machen.

Die größte Herausforderung bei der Umsetzung des eRezeptes wird sein, einen Ansatz bottom up zu finden. Daher muss eine IT-Struktur geschaffen werden, die allen Beteiligten nicht nur den Zugang ermöglicht, sondern vor allem klare Schnittstellen schafft.  Eine Beispiellösung wie der erezeptor zeigt, dass das Problem weniger im Erzeugen des eRezepts liegt, sondern in der Überführung aller Vorgänge in einen Prozess. Jährlich entstehen durch das Ausstellen von Rezepten 1,5 Millionen Verwaltungsakte, die nur dann erfolgreich digitalisiert werden können, wenn von Anfang an auch ein von der Politik initiiertes und gefördertes Change Management die Eigenheiten aller Beteiligten berücksichtigt.

In der Diskussion um den Morbi-RSA zeigte sich, dass die Kernpunkte des Kabinettsbeschlusses zum GKV-FKG mehrere Möglichkeiten bieten, den Morbi-RSA weiterzuentwickeln. Hierfür werden die bisherigen Variablen der Krankheitsschwere und Chronizität von mehreren Komponenten abgelöst, die u.a. einen Risikopool, Alterssplits, vertragliche Arzneimittelrabatte und regionale Unterschiede berücksichtigen. Mit den derzeit 42 Gentherapien, die kurz vor der Marktreife stehen, wird der Trend zur Orphanisierung auch von den Kostenträgern mit Finanzierungssorge betrachtet. Neben dem dynamischen Evidenzpreis und der outcome-orientierten Erstattung bietet eine Ablösung der ICD-Diagnose, wie sie der GKV-FKG-Beschluss vorsieht, einen richtigen Schritt in Richtung Finanzierbarkeit der Rare Diseases.
 
Zusammenfassend kann eine innovative wie gleichsam finanzierbare Arzneimittelsteuerung in 2020 nur dann gelingen, wenn  einerseits die Weiterentwicklung des Morbi-RSA sowie eine zentral gesteuerte und am Patientennutzen orientierte Digitalisierung andererseits vorangetrieben werden. Darüber hinaus müssen mit wirkstoffspezifischen Ansätzen neue Vertragsmodelle gefunden werden, die auf das insgesamt schwankende Preisniveau reagieren.

Autor:
Dr. Valeska Steinig
Konferenzmanagerin Pharma und Healthcare
v.steinig@forum-institut.de

 


Pharma Trends 2020

Am 4. und 5. November 2019 fand die 40. gesundheitspolitische Jahrestagung, Pharma Trends, des FORUM Instituts, in Berlin statt.

Zum Auftakt der Konferenz stellte Michael Hennrich, MdB, die aktuellen Themenfelder der Politik vor. So werden voraussichtlich im „fairen Kassenwahlgesetz“ Regulierungen im Bereich der ATMPs kommen. Insbesondere die Themen: „ATMP immer ein Arzneimittel?“ und mögliche Vergütungsmodelle sollen adressiert werden. Auch werden die aktuellen Lieferengpässe zu gesetzlichen Neuregelungen führen. So wird eine Meldepflicht für pharmazeutische Unternehmen diskutiert. Ebenso sind neue Zuschlagskriterien für Rabattverträge im Gespräch.

Ein Thema, das aus vielen Blickwinkeln beleuchtet wurde, war die Registerstellung und Pflege. Professor Dr. Angela Zink stellte hier das Rheuma-Register RABBIT als funktionierendes Beispiel vor, erläuterte jedoch auch, mit wie viel Aufwand hier eine gute Datenqualität garantiert wird. Produktbezogene Register wurden von vielen Seiten als nicht zielführend dargestellt und auf die Einführung indikationsbezogener Register (am besten europaweit) gedrungen. Thomas Müller, BMG, sah dies etwas differenzierter. Isabelle Stöckert, Bayer AG, plädierte in diesem Zusammenhang für einen integrierten Evidenzgenerierungsplan direkt von Beginn einer Arzneimittelentwicklung an.

ABDE (anwendungsbegleitende Datenerhebungen) waren in diesem Kontext ein wichtiges Thema. Professor Josef Hecken, G-BA, stellte klar, dass künftig nicht jedes Orphan Drug eine ABDE beauflagt bekommt. Wird sie jedoch beauflagt, muss der G-BA alle 18 Monate die Compliance des pharmazeutischen Unternehmers formal prüfen. GKV-Spitzenverband und G-BA forderten hier den Start einer ABDE direkt ab Inverkehrbingen des neuen Produkts.

Dr. Barthold Deiters, GWQ ServicePlus, sprach nachfolgend über Vergütungsmodelle wie P4P im Hochpreissegment und erwähnte hierbei, dass der GKV-Spitzenverband dazu erste Empfehlungen an die Krankenkassen abgegeben hat.

Wolfgang Späth, HEXAL AG, adressierte am zweiten Tag aktuelle Themen im Bereich der Biosimilars. Besonders kritisch beleuchtete er die Festbetragsgruppenbildungen der jüngsten Zeit (Festbetragsgruppenbildung der Stufe 2 im Bereich der TNF-alpha-Inhibitoren). Auch Detlef Böhler, BARMER, besprach hier die daraus folgenden Preisanpassungen, die für Krankenkassen attraktiv sind, aber den Biosimilarwettbewerb nicht befördern. Er sähte erste Zweifel, ob die Biosimilarsubstitution in der Apotheke nicht schon in 2021 kommen könnte, angesichts der ab Mitte 2020 angespannten Finanzsituation der Krankenkassen.

Professor Josef Hecken stellte nachfolgend weitere kommende Regulierungen vor: so ist eine Richtlinie zu Qualitätsanforderungen an CAR-T-Zellen in der Entstehung. Die Elektronische Arzneimittelinformationsverordnung (EAMIV) soll zum 1. Juli 2020 in Kraft treten und dafür sorgen, dass Nutzenbewertungsbeschlüsse besser den Arzt erreichen.

Thomas Müller, BMG, informierte zum Ende der Veranstaltung über die kommenden politischen Neuerungen. So möchte man das europäische Vergaberecht überarbeiten, um eine Berücksichtigung des Produktionsstandorts Europa zu stärken. Andere europäische Länder wie Frankreich und Dänemark denken in ähnliche Richtung. Einen Blick über den Tellerrand in Richtung USA ermöglichte abschließend Axel Böhnke, PTC Therapeutics, und gab Einblick in die mögliche Einführung eines Preisreferenzierungssystems in den USA.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 


Online Pharma FORUM 'Update sicherheitsrelevante Änderungen'

 
In der Online Pharma FORUM Sendung am 14. November zum Thema „Sicherheitsrelevante Änderungen nach PRAC-Entscheidungen“ ging Herr Dr. Thomas Grüger auf die verschiedenen PRAC-Verfahren und die möglichen Konsequenzen für Zulassungsinhaber ein.

Zunächst stellte er nochmal kurz die Aufgaben des PRAC und die Veröffentlichung der PRAC-Entscheidungen vor. Seit Mai 2019 werden die High level Outcomes der PRAC recommendations besonders übersichtlich auf der EMA Webseite veröffentlicht.

Im weiteren Verlauf ging er auf die PSUSA-, Signal Management- und Referral-Verfahren ein. Herr Dr. Grüger stellte besonders häufige Missverständnisse bei der Implementierung der Entscheidungen in die Produktinformationen heraus. Besonders wichtig ist hierbei, dass Variations zur Umsetzung von Outcomes aller drei Verfahren nicht mit Typ II-Variations kombiniert werden dürfen und dass der Umgang mit Marktware nach Einreichung der Variation mit der zuständigen Landesbehörden abgeklärt werden müssen.
 
Im zweiten Teil ging Herr Dr. Grüger auf beauflagte Schulungsmaterialien ein und stellte heraus, dass es kein europaweites harmonisiertes Zeichen (analog Blauer Hand) geben wird. Beim „BfArM im Dialog“ wurde letzte Woche allerdings diskutiert, ob das Format von beauflagtem Schulungsmaterial in Deutschland noch weiter harmonisiert werden soll.
 
Ein weiterer aktueller Diskussionspunkt ist die Bereitstellung von DHPCs. Hier haben erste Gespräche mit dem BfArM/PEI, BMG und Verbänden stattgefunden, ob DHCPs in Zukunft über die Praxis- und Apothekersoftware bereitgestellt werden können.

Autor
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de
 


ExpertFORUM Pharmacovigilance 2019

On 21 and 22 November 2019, FORUM Institut für Management GmbH hosted the annual ExpertFORUM Pharmacovigilance with 9 excellent speakers and the latest Pharmacovigilance news.

On day one, Dr Norbert Paeschke presented the interim report by the EMA on signal management and that the next steps and timelines are unclear. Final arrangements are awaited by end of 2019. Moreover he discussed challenges regarding the eRMR.

Afterwards Dr Nils Lilienthal gave an inventory and outlook talk on educational material. The main risks that need to be minimized in the EU are medication errors and pregnancy related risks. That is why EMA worked on the GVP PIII (Pregnancy and breast-feeding) chapter despite the relocation to Amsterdam. Dr Lilienthal gave good recommendations for educational material Dos & Don’ts. Furthermore, he suggested to follow harmonized educational material if available to support the harmonization process in Europe. He also presented the new template for the national communication plan.

Afterwards he discussed methods to measure the effectiveness of educational material. For that he presented a new study, which found very low response rates of HCPs at surveys as an effectiveness method. Moreover HCPs stated that 36% learn with patient alert cards and only 15% via other educational material (80% learn via clinical journals), which shows, that we need better targeted educational material. That is why GVP module XVI will most likely be the next module to be updated.
 
In the next talk, Dr Anke Webler-Messenger informed very practically about the CCDS lifecycle management, the E2E-Labeling process and how to establish the process within the company. E2E-Labeling is a major problem in many companies, especially if health authorities need a lot of time for their approval (e.g. South Africa up to six years). One discussion point within a company is very often the timeframe between the regulatory approval and the new version of the package leaflet. This timeframe needs to be realistic and it was agreed that six months is an acceptable timeframe (also for authorities).
 
Interesting talks on the interface of pharmacovigilance and quality and using digitized real word data completed day one.
 
Day two of the conference started with a practical presentation about search strategies for pharmacovigilance literature by Dr Andreas Holst. Especially new fake journals and handling of blogs and social media were of great interest for the participants. As per GVP and BfArM, company sponsored blogs and websites need to be screened for adverse events. For others, this is not necessary, if you need to log in onto a platform for a follow up. It was pointed out that the quality of such data is often very poor.
 
In the next two talks, Dr Tanja Peters and Dr Tanja Fahlbusch shared many insights in affiliate and vendor projects and quality management, which is often not as easy to establish, especially for companies with many affiliates and vendors. They also pointed out advanced and new technologies for the management process. Those new technologies were explained in the last talk of Christian Schmitz-Moormann, who presented the status quo and possibilities of artificial intelligence in pharmacovigilance.

Author
Jessica Hüske
Conference Manager Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de

  


Market Access Biosimilars 2020

Am 4. Dezember 2019 fand die „Market Access Biosimilars“-Tagung in Berlin statt. Zu Beginn der Tagung machte Michael Hennrich, MdB, deutlich, dass auch jetzt schon die Austauschbarkeit von Biosimilars in der Apotheke möglich wäre, jedoch bei höchst schwieriger Akzeptanz beim Patienten. Daher bleibt es bei dem Fahrplan, dass der G-BA zum August 2020 Hinweise zur Biosimilarumstellung beim Arzt gibt und Aut idem in der Apotheke für August 2022 vorbereitet.

Professor Josef Hecken führte aus, dass der G-BA den Auftrag hat, für den Austausch in der Apotheke ab 2022 eine Positivliste zu erstellen. Damit sind nur Substanzen austauschbar, die auf dieser Liste stehen (ganz im Gegensatz zur Substitutionsausschlussliste bei Generika, die eine Negativliste ist). Im Februar 2020 startet das Stellungnahmeverfahren für künftige Therapiehinweise beim Arzt. Ausgangsbasis hierfür ist die Arzneimittelzulassung mit dem dort gewählten Comparator.

Susanne van der Beck, IQVIA, verdeutlichte die Wirkung von Rabattverträgen, Quoten und Festbeträgen. Deutlich wurde in mehreren Beiträgen, dass aktuell die kommenden Festbeträge (Stufe 2 bei TNF alpha Hemmern) zu den größten Einsparungen führen werden.

Am Nachmittag stellten dann mehrere Krankenkassen und KVen ihre Möglichkeiten der Biosimilarförderung über Quoten und Verträge vor. Auch hier wurde deutlich, dass Festbeträge neben Arzneimittelvereinbarungen das stärkste Mittel zur Preisabsenkung sind.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



Online Pharma FORUM „Update der CMC Dokumentation“

Am 11. Dezember 2019 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Update der CMC Dokumentation“ statt. Referentin der Sendung war die langjährige Quality-Expertin Dr. Cornelia Nopitsch-Mai.
Im ersten Teil der Sendung wurden verschiedene CMC-Änderungen und die Einreichung als grouped variation adressiert, sowie nachfolgend auf die kommende ICH Guideline Q12 eingegangen. Frau Dr. Nopitsch-Mai machte deutlich, dass die Guideline mit dem Konzept der „Established Conditions“ noch sehr umstritten ist (industrie- wie behördenseitig). Daher ist das Inkrafttreten im Moment noch unklar. Das mit der Guideline verbundene Ziel, die Reduktion der Anzahl der Variations, wird natürlich von allen Seiten begrüßt.

Im zweiten Teil der Sendung wurde die Definition des „Starting Material“ anhand einiger Beispiele besprochen. Klar wurde, dass das Verunreinigungsprofil ein ganz essenzieller Baustein bei der Festlegung des Starting Material in der Synthesekette ist. Abschließend adressierte Frau Dr. Nopitsch-Mai die Möglichkeiten der Prozessvalidierung. Neben dem „traditional approach“ ist auch ein „enhanced approach“ mit einer kontinuierlichen Prozessverifizierung möglich. Diese Option wird jedoch von Firmen im Moment nur bei einem Bruchteil der Produkte (insb. neue Produkte im zentralen Verfahren) genutzt.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Quartal III

Lesen Sie hier die Highlights einiger Veranstaltungen aus der Pharma & Healthcare Branche nach:


Online Pharma FORUM „Signal Management und EudraVigilance'
Orphan Drug Development unter dem GSAV
Update GSAV – Finanzierung innovativer Therapien
Pharma FORUM Webcast International „Pharmacovigilance in Russia“
Online Pharma Forum „Social Media und Online-Aktivitäten der Pharmaindustrie“
Online Medizinprodukte FORUM: 'Aktuelle Aspekte beim Medizinprodukte-Handel und Medizinprodukte-Vertrieb'
Der Hämophiliemarkt post GSAV



Online Pharma FORUM „Signal Management und EudraVigilance'

Am 17. Juni 2019 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Signal Management und EudraVigilance'“ mit Herrn Dr. Norbert Paeschke als Referent statt. 
Er informierte zunächst über die vielfältigen gesetzlichen und regulatorischen Grundlagen, die Signal Management betreffen und berichtete zum aktuellen Stand der Pilotphase zum EudraVigilance (EV)-Monitoring für ausgewählte Substanzen. Die Pilotphase wurde aufgrund des EMA-Umzugs verlängert und ein Interims Report wurde von der EMA für September 2019 angekündigt. Ob diese Timeline gehalten werden kann, ist derzeit auf Grund des Business Continuity Plans der EMA unklar.
Unklarheiten herrschen weiterhin beim Zusammenspiel zwischen Zulassungsinhaber, PRAC und nationalen Behörden in Bezug auf Signal Management. Deshalb erläuterte Herr Dr. Paeschke im Detail den Prozessablauf, welche Signal wie gemeldet werden müssen und wie die Bewertung im PRAC verläuft. Es wurde auch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Empfehlungen des PRAC als aktueller wissenschaftlicher Stand zu verstehen sind und verstärkt kontrolliert wird, ob die Empfehlungen im Rahmen einer Variation umgesetzt wurden.
Anschließend gab Herr Dr. Paschke Empfehlungen zum praktischen Handling des „electronic reaction monitoring reports“ (eRMR), eine Excelliste für jeden Wirkstoff durch die EMA. Dabei ging er im Detail auf Reporting Ratios, Term lists und weitere Angaben ein, die die Verwendung von eRMRs erleichtern.

Autor
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de
 


Orphan Drug Development unter dem GSAV

Am 26. Juni fand das Seminar „Orphan Drug Development unter dem GSAV“ statt. Dr. Frauke Neumann-Winter sprach im Seminar die aktuellen regulatorischen Neuerungen im Bereich der Orphan Drugs an. U.a. wird seit 2018 der Orphan Drug Maintenance Assessment Report veröffentlicht. 

Aktuell findet eine „GAP Analysis study for evaluation of orphans and paediatrics with focus on orphans“ durch die EU-Kommission statt. Dabei geht es darum, die Orphan- und Kinderarzneimittelverordnung zu evaluieren. 

Dr. Valerie Straßmann adressierte nachfolgend Auflagen aus der Zulassung und die Bedeutung von Registern bzw. Registerstudien, die in der Regel als Kohortenstudien ausgestaltet sind. 

Das Thema Register wurde auch von Dr. Yvonne Schmidt, G-BA, aufgegriffen und sie machte deutlich, dass diese Studien kein RCT in der frühen Nutzenbewertung ersetzen, wohl aber ergänzende Evidenz generieren können. Ebenfalls adressiert wurden im Rahmen dieses Vortrags die kommenden Neuerungen durch das GSAV, insbesondere die anwendungsbegleitende Datenerhebung als Auflage des G-BA für Orphan Drugs. Frau Dr. Schmidt machte deutlich, dass diese Datenerhebung nicht zeitgleich mit einem G-BA-Beschluss im Rahmen der Nutzenbewertung erfolgen muss, da es sich hierbei um ein separates Verfahren handeln wird. Das IQWiG wurde hierzu am 2. Mai beauftragt, ein wissenschaftliches Konzept zur Generierung versorgungsnaher Daten und deren Auswertung zum Zweck der Nutzenbewertung auszuarbeiten. Dabei soll der Fokus liegen auf erstens der Datenqualität und zweitens den Anforderungen an Berichterstattung, Aufbereitung und Auswertung der Daten.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 


Update GSAV – Finanzierung innovativer Therapien

Am 3. Juli 2019 fand die Fachtagung „Update GSAV – Finanzierung innovativer Therapien“ in Berlin statt.
 
Prof. Josef Hecken, G-BA, machte eingangs deutlich, dass eine nachträgliche Evidenzgenerierung nach Zulassung im Orphan-Drug-Bereich notwendig ist. Derzeit besteht das Dilemma, dass Orphan Drugs die 50 Millionen Euro Umsatzschwelle überschreiten und dann eine reguläre Nutzenbewertung erfolgt. Zu diesem Zeitpunkt nicht vorliegende Evidenz führt in vielen Fällen zur Preisreduktion.
 
Die anwendungsbegleitende Datenerhebung zur Evidenzgenerierung gemäß §35a Abs. 3 wird hier Abhilfe schaffen. In wenigen Wochen findet dazu ein Workshop von IQWiG, G-BA, GKV-Spitzenverband, Bundesoberbehörden und Industrieverbänden statt. Hierbei wird das IQWiG erste Vorschläge zur Evidenzgenerierung (Register, prospektive Kohortenstudie/pragmatic trials etc.) vorlegen. Im Fokus stehen hier insb. indikationsbezogene Register und europäische Register. Nationale Erhebungen werden jedoch gemäß G-BA ebenfalls notwendig sein. Der G-BA ist im Moment noch bezüglich der Erhebungsmethode offen.
 
Dr. Antje Haas, GKV-Spitzenverband, stellte nachfolgend mögliche Erstattungsmodelle im Bereich P4P vor, die einen nutzenadäquaten Erstattungsbetrag trotz Datenunsicherheit ermöglichen könnten. Es muss hier darum gehen, den tatsächlichen Behandlungserfolg zu vergüten. Möglich sind
 
  • Ein prospektiv adjustierter Erstattungsbetrag in Abhängigkeit von Performance analog dem dynamischen Evidenzpreis-Modell der Techniker Krankenkasse
  • Ein erfolgsabhängiges Ratenmodell mit erfolgsabhängigen Raten und einer erfolgsabhängigen Schlussrate. Hierzu wäre ein Treuhänder zur Verwaltung und Ausschüttung der Raten nötig.
  • Ein Rückerstattungsmodell mit Rückerstattungsnotwendigenkeiten an die Krankenkasse bei Misserfolg.
  • Eine Annualisierung ohne Performance-Bezug (würde Morbi-RSA-Problem bei Einmal-Arzneimitteln mindern)
  • Ein Populationsmodell und Einzelfall
 
Auch Mischformen obiger Modelle wären möglich und könnten verhandelt werden.
 
Dr. Goentje Gesine Schoch, Techniker Krankenkasse, ging nachfolgend ebenfalls auf mögliche Vertragsmodelle ein und verdeutlichte, dass Krankenkassen eher von einem Leasing- als einem Ratenmodell sprechen möchten, da eine Krankenkasse nicht als Kreditnehmer des Pharmaunternehmens agieren will. Beim TK-favorisierten Modell des dynamischen Evidenzpreises machte Frau Dr. Schoch deutlich, dass ein verhandelndes Pharmaunternehmen gegen einen Preisabschlag Daten aus der Datenerhebung erhalten kann. Dies wurde kontrovers diskutiert, da hier zwei Punkte vermischt werden, die eigentlich nichts miteinander zu tun haben. Die Industrie wäre bereit, eine Nutzungsgebühr für Daten zu zahlen, jedoch nicht als Preisabschlag, sondern als Servicegebühr. 
 
Abschließend erläuterte Michael Hennrich, MdB, u.a. den kommenden Hochrisikopool für Arzneimittel im Rahmen des „Freie Kassenwahlgesetzes“.
 
Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de 
 


Pharma FORUM Webcast International „Pharmacovigilance in Russia“

9 July 2019
 
Anna Kramar, Regulatory Affairs, Quality and Pharmacovigilance Director at Eisai, Russia informed about the implementation of EAEU GVP in Russia and the differences regarding EU GVP.
 
At first, she mentioned two new developments: In March 2019 the Russian translation for MedDRA became available and on 1st of April Roszdravnadzor (RZN) introduced a new database, which is able to receive both postmarketing and clinical trial reporting in English in E2B (R3) format as an xml file. The old database is at least available until September 2019. So far, there is no unified database like EudraVigilance in the EAEU.
 
Then, Anna compared the requirements regarding QPPV, PSMF, inspections, RMP, ICSR reporting, PSUR and PASS between EU and EAEU. Here we like to point out some insights:
1) Until now, the Russian authorities have not conducted any inspections yet due to capacity reasons. Anyhow, companies need to be prepared for inspections, which can start very soon.
2) Risk management plans (RMP) need to be submitted with any new registration, it is not necessary for renewals unless the dossier contained RMP previously. For the RMP local versions are required. Moreover, local educational material and other risk minimisation measures need to be agreed with the RZN prior to the implementation.
3) About 25% of PSURs were rejected by RZN. Anna gave the advice to focus on section 16.4 “Characterisation of risks”, which must contain detailed information on risks.
4) Additional monitoring was just implemented in EAEU. There is no list developed yet and marketing authorization can decide whether they like their product on the additional monitoring list.
 
Author
Jessica Hüske
Conferencemanager Pharma & Healthcare


Online Pharma Forum „Social Media und Online-Aktivitäten der Pharmaindustrie“

Am 22. August referierte Rechtsanwalt Alexander Maur beim Online Pharma Forum zum Thema „Social Media und Online-Aktivitäten der Pharmaindustrie“. Er startete zunächst mit einer Bestandsaufnahme: Unternehmenskommunikation wird zunehmend digital und bidirektional. Mobile Anwendungen erlangen in diesem Zusammenhang immer stärker an Bedeutung. Soziale Medien sind für die Arzneimittelbranche interessant, weil darüber Fragen zu komplexen, erklärungsbedürftigen Produkten von informationsnachfragenden Patienten und Fachkreisen adressiert werden können.

Typische Herausforderungen und Fragen bei Social Media für Pharmaunternehmen ist laut Herrn Maur der Umgang mit Nebenwirkungsmeldungen (NWM) im Web, die Verantwortung für nutzergenerierte Inhalte und Handlungsmöglichkeiten beim Eintreten eines „Shitstorms“.

Grundsätzlich gilt, dass ein pharmazeutisches Unternehmen (PU) alle die von ihm angebotenen Kommunikationskanäle – analog und digital – in Hinblick auf NWM überwachen muss (siehe GVP-Guideline – Module VI, VI.B.1.1.4.).

Die Verantwortung für nutzergenerierte Inhalte liegt zwar nicht generell beim PU, selbst wenn er Betreiber oder Anbieter einer Plattform ist, auf dem sich Nutzer austauschen können. Aber es können Nutzeraussagen für ein PU Risiken darstellen, z. B. wenn von einem Off-Label-Use berichtet wird. In Fällen von Rechtsverstößen muss der Seitenbetreiber aktiv werden und diese entfernen.

Zur Vorbeugung von Rechtsverstößen empfiehlt sich ein Screening einmal innerhalb von 24 h. Dienstleister mit entsprechender Software können das oft engmaschiger leisten, obwohl eine Präventivkontrolle nach herrschender Rechtsauffassung nicht erforderlich ist.

Sogenannte „Shitstorms“ erfordern eine effektive Krisenkommunikation und zeitnahe Reaktionen, die souverän und inhaltlich überzeugend sind. Da PU sich in solchen Fällen verteidigen dürfen, hat die sog. Sortis-Rechtsprechung des BGH gezeigt.

Als weiteres Spotlight beleuchtete Herr Maur „Mobile Apps“. Apps werden immer dann zum Medizinprodukt, also Medical Apps, wenn Sie unter dessen Definition fallen. Medizinprodukte dienen zur Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten. Aktuell finden sich die meisten Medical Apps in der Risikoklasse I. Mit Ablauf der Umsetzungsfrist werden aber viele dieser Apps höherklassifiziert, was bedeutet, dass sie wenigstens unter die Risikoklasse IIa fallen.

Das hat wiederum zur Konsequenz, dass diese Medical Apps nur mit einem Konformitätsbewertungsverfahren unter Beteiligung einer Benannten Stelle in Verkehr gebracht werden dürfen. Bezüglich der Folgen auf den Bestandsmarkt nach der Umsetzungsfrist am 25. Mai 2020 der Medical Device Regulation (MDR) gibt es noch viele Unklarheiten. So z. B., ob in einem App-Store vor Inkrafttreten der MDR eingestellte Apps sich auf die Abverkaufsfrist bis zum 27. Mai 2025 berufen können.

Abschließend erläuterte der Referent noch die Themen „Haftung“ und „Datenschutz“, wobei hierbei hervorzuheben ist, dass „Datenschutz“ unbedingt in einer frühen Konzeptionsphase eines Online-Projektes zu berücksichtigen ist und Disclaimer keinen wirksamen Haftungsschutz darstellen.

Autor
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de
 


Online Medizinprodukte FORUM am 22. August 2019

'Aktuelle Aspekte beim Medizinprodukte-Handel und Medizinprodukte-Vertrieb'

Referent: Rechtsanwalt Dr. Christian Tillmanns, Meisterernst Rechtsanwälte, München

Aktuelle Aspekte beim Medizinprodukte-Handel und Medizinprodukte-Vertrieb, das war das Thema der Sendung beim Online Medizinprodukte Forum am 22. August 2019. Rechtsanwalt Dr. Christian der Meisterernst Rechtsanwälte aus München gab einen umfangreichen Überblick und hochaktuellen Ausblick zu Wirtschaftsakteuren gemäß Medical Device Regulation.

Neben der Herstellerrolle kennen die neuen Verordnungen 2017/745 und 746 die Rollen des Bevollmächtigten, des Importeurs sowie des Händlers. Jeder Hersteller aus einem Non-EU-Land, der Medizinprodukte in den EWR in Verkehr bringen möchte, muss einen Bevollmächtigten benennen. Bei Pflichtverletzungen des Herstellers haftet der Bevollmächtigte voll.

Eine wesentliche Neuerung ist, dass der Importeur umfangreiche Herstellerpflichten übernimmt, wie z. B. Prüfpflichten bei CE-Kennzeichnung und Konformitätserklärung oder Korrektheit des Labellings und der Gebrauchsanweisung. Die MDR versteht einen Händler nachgeschaltet in der Lieferkette nach Hersteller/Bevollmächtigter und Importeur; damit hat er auch weniger Pflichten.

Der zweite Teil des Vortrags widmete sich der OEM (Original Equipment Manufacturer)-PLM (Product Label Manufacturer)-Beziehungen, wie diese in Zukunft gestaltet werden könnten. Unter MDR werden OEM-PLM-Beziehungen weitreichend erschwert, da das neue Gesetz eine Pflicht für den PLM zur Bereitstellung einer Technischen Dokumentation des Medizinprodukts vorsieht. Aktuell werden verschiedene Lösungsmodelle diskutiert, wie die Aufteilungslösung, das Treuhändermodell, die IT-Lösung und das Mitvertriebsmodell.

Als nächstes diskutierte Dr. Tillmanns die Einfuhr von Medizinprodukten aus Drittländern. Dazu definierte er verschiedene Handelskonstellationen, wie z. B. EU-Legalhersteller hat einen Non-EU-Lieferanten, und erläuterte die Pflichten der verschiedenen Akteure, die damit einhergehen.

Bei der Medizinprodukte-Vigilanz ist neu, dass jede Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld, einschließlich der in Drittländern ergriffenen Maßnahmen, wenn Sie ein in der Union in Verkehr gebrachtes Produkt auch betreffen, meldepflichtig sind.

Der letzte Teil des Vortrags widmete sich dem Parallelhandel mit Medizinprodukten. Grundsätzlich ist der Parallelimport von Medizinprodukten erlaubt. Dabei müssen jedoch die vom EuGH aufgestellten Grundsätze eingehalten werden, insbesondere darf durch die Gestaltung der Verpackungen das Markenimage des Originalherstellers nicht beeinträchtigen werden. So ist das Herstellen neuer Umverpackungen nur möglich, falls dies für den Vertrieb in Deutschland erforderlich ist. Ob und wie die Originalverpackungen umgestaltet werden dürfen (bspw. durch  Anbringen von Aufklebern) ist im Einzelnen sehr umstritten.

Autor
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
u.akunzius-jehn@forum-institut.de
 


Der Hämophiliemarkt post GSAV

Am 26. September 2019 fand die Fachtagung „Der Hämophiliemarkt post GSAV“ statt. Zwei Themen standen im Fokus der Tagung – zum einen die Neuregelung der Hämophiliepreise im Bestandsmarkt, zum anderen die Änderung des Vertriebswegs zum 15. August 2020.

Dr. Antje Haas, GKV-Spitzenverband skizzierte eingangs den Prozessablauf zur Neuregelung der Hämophiliepreise. Dabei wurde deutlich, wie eng die Zeitlinien sind. Ab 16. Oktober 2019 beginnt die Datenlieferung des pU und der Krankenkassen, welche bis zum 30.11.2019 abgeschlossen sein muss. Von 1.12.2019 – 28.2.2020 findet dann die Plausibilitätsprüfung beim GKV-Spitzenverband statt. Anfang März 2020 teilt der GKV-Spitzenverband dem pU seine Beurteilung mit, bis Ende März ist dann eine Stellungnahme durch den pU möglich. Für Mai 2020 ist das Preisfestsetzungsverfahren vorgesehen. Zum 31.8.2020 gelten dann die neuen Herstellerabgabepreise.

Ein wichtiges Thema im Kontext des Pricings waren die kommenden Gentherapien, die finanziert werden müssen. Hier wurde kassenseitig mehrfach darauf hingewiesen, dass durch Einsparungen im aktuellen Bestandsmarkt Möglichkeiten der Finanzierbarkeit geschaffen werden müssen. Festbeträge oder Ausschreibungen wurden hier nicht kategorisch ausgeschlossen. Klar wurde auch, dass die geplante Preisfestsetzung im Bestandsmarkt die Basis für künftige AMNOG-Verfahren sein kann.

Nachfolgend wurde die Änderung des Vertriebswegs industrieseitig, apothekenseitig und aus Sicht eines Versorgungszentrums adressiert. Offen blieb hier, ob auch der Großhandel in die Vertriebskette mit einbezogen werden wird. Klar wurde, dass Patienten die wohnortnahe Versorgung präferieren, jedoch die Patientenbindung an das Versorgungszentrum schwieriger werden wird. Diskutiert wurde hier auch die künftige Rolle der Hausärzte in Ergänzung zu den Versorgungszentren.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de

Unsere Veranstaltungshighlights Pharma & Healthcare: Quartal II

Lesen Sie hier die Highlights einiger Veranstaltungen aus der Pharma & Healthcare Branche nach:
 


Effektives Projektmanagement in Medical Affairs
Online Pharma und Medizinprodukte FORUM - Die neuen Anforderungen an eine Technische Dokumentation von Medizinprodukten
PharmaFORUM Webcast International 'RA and PV in Mexico'
HOT TOPICS in der Pharmakovigilanz
Tag der Klinischen Forschung 2019
ExpertFORUM Labelling



Effektives Projektmanagement in Medical Affairs

Am 27. und 28. März 2019 fand in Mannheim das Seminar „Effektives Projektmanagement in Medical Affairs“ statt. 

Frau Dr. Dagmar Börsch, Geschäftsführerin der Project Solution GmbH, Ludwigshafen machte den Auftakt mit den wesentlichen Erfolgsfaktoren des Projektmanagements. Hierbei band sie von Beginn an die Teilnehmer und deren individuellen Fragestellungen in Ihre Präsentation ein. Es entstanden viele spannende Diskussionen und einige Aha-Effekte. Die Teilnehmer konnten vieles für ihre tägliche Arbeitssituation mitnehmen. Frau Dr. Börsch zeigte an zahlreichen praktischen Beispielen, wie etwa Rollen im Rahmen eines Projektes geregelt werden können oder wie ein gutes Stakeholder Management aussehen kann. Am Ende stellte sie die jeweiligen Vor- und Nachteile des klassischen Projektmanagements den agilen Methoden gegenüber. Vor der Wahl einer modernen Methode, steht der Nutzen für das Projekt im Vordergrund. 

Anschließend übernahmen Frau Dr. Stefanie Ritterhoff (Sanofi-Genzyme) und Frau Dr. Alexandra Giesen (Giesen Medical Affairs) die Seminarleitung. Nun lag der Fokus ausschließlich auf Medical Affairs Projekten. Beide Referentinnen gaben ihre umfangreichen Praxiserfahrungen in ihren Vorträgen weiter und beantworteten unter anderem Fragen wie: Wo und wann ist Medical Affairs im Lead und wie positioniert man Medical Affairs-Projekte in den Unternehmenszielen? 

Anhand von Praxisbeispielen konnten die Teilnehmer die Schritte der Projektplanung erlernen und durchführen. Hierbei waren neben der Medical Excellence auch Compliance sowie Risikomanagement-Problematiken Gegenstand des Seminars. Ein wesentliches Thema war zudem das Stakeholder Management, intern und extern, hier mit Fokus auf das Key Opinion Leader (KOL) Management.

Das interaktive Seminar vermittelte viele Informationen und Einblicke aus der Praxis. In Workshops konnten die zahlreichen Informationen praktisch angewandt werden. 

Autor:
Cornelia Gutfleisch
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
c.gutfleisch@forum-institut.de



Online Pharma und Medizinprodukte FORUM - Die neuen Anforderungen an eine Technische Dokumentation von Medizinprodukten

Am 10.April 2019
Referent: Dr. Stefan Menzl, Qserve Group Deutschland, GmbH, Karlsruhe
 
Im Rahmen des Online Pharma und Medizinprodukte FORUMs fand am 10. April 2019 eine Sendung zum Thema „Die neuen Anforderungen an eine Technische Dokumentation (TD) von Medizinprodukten“ statt.
 
Ziel der Online-Veranstaltung war es, den Teilnehmern nahe zu bringen, welche Änderungen der Medical Device Regulation (MDR)/(EU) 2017/745 sich auf die TD auswirken.
 
Dazu erläuterte Dr. Stefan Menzl, der auf eine lange Berufserfahrung im regulatorischen Bereich zurückblickt und heute der Geschäftsführer der deutschen Niederlassung des global tätigen Beratungsunternehmen Qserve Group B.V. ist, in seinem Vortrag fünf Aspekte:
  • Kernelemente der EU Medical Device Regulation (MDR)
  • Zeitschiene
  • Änderungen bei Konformitätsbewertungsverfahren
  • General Safety and Performance Requirements (GSPRs)
  • Inhalte der Technischen Dokumentation
Zu Anfang zeigte Dr. Menzl eine Übersicht, in welcher er die wichtigsten Elemente der MDR vorstellte. So fanden sich darin Begrifflichkeiten, wie klinische Studien resp. Prüfungen, PMS, PMCF, UDI, Benannte Stellen und TD, um hier nur einige zu nennen. Festzuhalten ist, dass die verschiedenen regulatorischen Änderungen gleichermaßen Hersteller, deren Lieferanten, Vertreiber, Importeure, Sponsoren und European Authorized Representative (EAR) betreffen.
 
Im April 2017, also vor ca. zwei Jahren, wurde die MDR verabschiedet. Als Umsetzungsfrist wurden drei Jahre angesetzt und ab dem Stichtag 26. Mai 2020 ist die neue Verordnung gültig. Für Medizinprodukte, für die ein gültiges CE Zertifikat gem. MDD (93/42/EC) vorliegt, gilt unter bestimmten Umständen eine Übergangsfrist bis maximal Mai 2024.
 
Ähnlich wie unter der MDD/AIMD sieht der Gesetzgeber im neuen Recht verschiedene Konformitätsbewertungsverfahren vor: Die Bewertung des vollständigen Qualitätsmanagementsystems, die Baumusterprüfung, die Produktkonformitätsprüfung und schließlich das Verfahren, was bei Sonderanfertigungen greift. Lediglich einer der Wege der Konformitätsbewertung, die gem. MDD verfügbar waren, entfällt unter MDR, aber das Bewertungsverfahren für Produktqualitätssicherung wurde nach Erfahrungen des Referenten sehr selten von Herstellern gewählt.
Als Aufbewahrungsfristen hielt der Referent folgende Zeiträume fest: TD müssen den zuständigen Behörden mindestens 10 Jahre nach Inverkehrbringen des letzten Produktes verfügbar sein, bei implantierbaren Devices sind es sogar 15 Jahre.
Weiter führte Dr. Menzl die Punkte auf, die bei TD regelmäßigen Updates unterliegen:
  • Die TD muss mit Daten aktualisiert werden, die aus einem Überwachungssystem nach dem Inverkehrbringen stammen (Stichwort: PMS)
  • Nutzen-Risiko- und Risikomanagement
  • Konstruktions- und Fertigungsinformationen
  • Instruction for Use (IFU) und Kennzeichnung
  • Klinische Bewertung
  • Zusammenfassung von Sicherheit und klinischer Leistung (Summary of Safety and Clinical Performance/SSCP)
Der Referent empfahl an dieser Stelle, die Aktualisierungshäufigkeit der TD im Qualitätsmanagementsystem zu definieren. Das gleiche gilt auch für ein PMS-System. Schließlich erläuterte Dr. Menzl, aus welchen MDR-Anhängen sich die Inhalte einer TD herleiten:
  • General Safety and Performance Requirements (GSPR)/Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen (Annex I)
  • Technische Dokumentation (Annex II)
  • Technische Dokumentation in Bezug auf PMS (Annex III)
  • Declaration of Conformity (DoC) (Annex IV)
Wesentliches Leitmotiv bei TD sind die GSPR (Grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen), die vom Konzept her den  Essential Requirements/Grundlegenden Anforderungen unter MDD/AIMD entsprechen. Allerdings hat sich unter MDR deren Anzahl von 14 auf 23 deutlich erhöht.
 
Abschließend widmete sich Dr. Menzl in seinem letzten Vortragsteil der Unqiue Device Identification (UDI), die in Zukunft auch ein Teil der TD sein wird. Hier sei nur erwähnt, dass das UDI-Format sich aus einem invariablen und variablen Teil zusammensetzt. Vor dem Inverkehrbringen eines Produkts muss der Hersteller diesem eine UDI zugewiesen haben. Der invariable Teil der UDI eines Medizinprodukts ist immer auch Bestandteil der DoC. Jedes Medizinprodukt muss (entsprechend seiner Risikoklasse) bis spätestens 5 Jahre nach MDR-Gültigkeit (also ab dem 26. Mai 2020) eine UDI tragen und rückverfolgbar sein.
 
Autor: 
Ute Akunzius-Jehn
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare



PharmaFORUM Webcast International 'RA and PV in Mexico'

am 6.Mai 2019
In our PharmaFORUM Webcast International series, Anita Patel talked about “Regulatory Affairs and pharmacovigilance in Mexico”.
 
Anita explained the structure and tasks of the Mexican Regulatory Agency COFEPRIS. Every contact with COFEPRIS (phone, website, etc) needs to be in Spanish and there is no English website available.
They also do not participate in ICH and do not accept CTD format for a marketing authorisation submission. Thus the sequence of documentation need to follow the COFEPRIS check-list and must be submitted in Spanish and paper format. For a new submission it is also mandatory to request an appointment with the desks office, where the documents will be checked to detect any non-compliance.
 
Due to heavy workload, timelines for the registration approval is quite long (up to 1.5 years). This is why pharmaceutical companies often use the option to go with an authorized third party, which is doing the pre review of the dossier. This is faster but is more expensive.
 
Anita then explained the documents, that need to be submitted step by step, e.g. stability zone II are required, but there is no mandatory requirement to conduct clinical trials with local patients.
Moreover Anita pointed out the requirements for Variations and Renewals for drugs in Mexico.
 
At last, she talked about pharmacovigilance (PV) requirements. As in Europe it is necessary to appoint a QPPV within Mexico, to have SOPs on PV activities, report all suspected adverse reactions (with specific timelines) and formulate risk management plans and periodic safety update reports.
 
Author
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de



HOT TOPICS in der Pharmakovigilanz

Am 9. Mai 2019 fand die jährliche Frühjahrstagung „HOT TOPICS in der Pharmakovigilanz“ mit Herrn Dr. Dr. Adem Koyuncu, Frau Mara Ernst und Herrn Dr. Nils Lilienthal als Experten statt.

Obwohl der Brexit-Termin verschoben wurde, wurde ausführlich über die möglichen Konsequenzen diskutiert. Vor allem durch den Umzug der EMA nach Amsterdam wurden viele Aktivitäten der EMA eingestellt. Diese wurden in Kategorien eingeteilt, Kategorie „niedrig“ und „mittel“ sind derzeit stark eingeschränkt in der Umsetzung.

Im Fokus der Tagung standen die Post Authorisation Safety Studies (PASS) und Effektivitätsmessungen von Risk Minimisation Measures. Zunächst erläuterte Frau Ernst aktuelle Herausforderungen bei PAS-Studien. Besonders häufige Diskussionen mit den Behörden gibt es bereits bei der Definition der Fragestellung. Dieser erste Schritt der Planung ist deshalb besonders wichtig und der Erfahrung nach nicht trivial. Interessant sind auch „joint studys“. Laut GVP ist es empfohlen, Konsortien für PASS zu bilden, wenn mehrere MAHs beteiligt sind. Dafür gibt es einige Dinge zu beachten: Verträge, Zusammenarbeit, Verantwortlichkeiten, Kosten und Informationsaustausch sind z. B. wichtige Aspekte, die durchdacht und geregelt werden müssen. Außerdem sind auch die internen Schnittstellen bei PASS komplex, weshalb eine eigene SOP zu dem Thema von großem Vorteil ist.
Neben PASS als Möglichkeit zur Effektivitätsmessung von risikominimierenden Maßnahmen wurden auch weitere Möglichkeiten besprochen. Hier gibt es von Land zu Land unterschiedliche Auffassungen, was als wirklich sinnvolle Effektivitätsmessung gilt. Leider gibt es hier abschließend auch keine Regelungen, die immer auf alle Fälle übertragbar sind. Bei jeder risikominimierenden Maßnahme muss individuell über die Art der Effektivitätsmessung entschieden werden. Klar ist aber, obwohl Effektivitätsmessungen bereits lange im GVP vorgeschrieben sind, wird der Fokus erst jetzt auf Behördenseite und bei Inspektionen gelegt.

Herr Dr. Lilienthal stellte abschließend noch die deutsche Situation bei Educational Material vor. Ca. 15% der neuen Zulassungen haben Schulungsmaterial als Auflage, weshalb dieses Thema immer wichtiger wird. Zur Vereinfachung wurde vom BfArM im März 2019 ein deutsches Template für einen Kommunikationsplan für Schulungsmaterial zur Verfügung gestellt. Europäische Aktivitäten zur Harmonisierung von Educational Material sind zurzeit nicht in Sicht. Als Ausblick stelle Herr Dr. Lilienthal Folgendes vor: Mehr Schulungsmaterial für Patienten, stärkerer Fokus auf die Implementierung und Ergänzung der Verteilungswege (z. B. Packung oder digitale Verteilung).

Autorin
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de



Tag der Klinischen Forschung 2019

Zum vierzehnten Mal in Folge fand am 15. und 16. Mai 2019 in Köln der „Tag der Klinischen Forschung“ statt. Die Jahrestagung für Mitarbeiter in Clinical Research war auch dieses Jahr wieder gespickt mit Themen, welche die Klinische Forschungslandschaft derzeit umtreiben.
 
Als erste Vortragende startete Dr. Aylin Mende aus dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in Bonn, welche den Teilnehmern einen Überblick über die Themen Brexit, Arbeitssituation der europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) nach deren Umzug sowie aktueller Stand zur EU-Datenbank gab.
 
Die Arbeitsauslastung durch eingereichte Änderungsanzeigen ist im BfArM seit April deutlich zurückgegangen. Dennoch gibt es in Sachen Brexit-Vor- und Nachbereitung noch genug zu tun, denn allein 1.500 klinische Prüfungen sind davon betroffen. Auch für Inspektionen bleibt der Austritt Großbritanniens aus der EU ein großes Thema. Frau Mende riet allen Teilnehmern, sich in den Firmen nochmals genau anzusehen, ob die Regelungen, die auf dem Papier im Dossier getroffen wurden auch bei Verträgen und Prozessen in der Praxis gelebt werden, um keine bösen Überraschungen zu erleben. Die Akademia ist ebenfalls vom Brexit mehr betroffen als zu Anfang gedacht, da durch den Austritt Großbritanniens auch EU-Fördergelder für akademische Studien nicht mehr gezahlt werden.
 
Was den EMA-Umzug betrifft, so ist dieser fürs Erste abgeschlossen und die Mitarbeiter haben ihre Arbeit in der Behörde wieder aufgenommen. Gemäß Business Continuity Plan werden die Aktivitäten jedoch derzeit in drei Prioritätsebenen unterteilt bleiben und mit unterschiedlicher Gewichtung weitergeführt bzw. ruhen gelassen. Generell rechnet Frau Mende damit, dass noch weitere Mitarbeiter die EMA in den kommenden Monaten verlassen, so dass die Arbeitssituation für die Verbleibenden und für die Firmen damit nicht einfacher werden wird.
Auch zum EU-Portal gab es keine erfreulichen Neuigkeiten. Die Entwicklung der Datenbank und des Portals sind derzeit auf Eis gelegt; das Portal ist nicht funktionsfähig. Frau Mende vermutet, dass die EU-Verordnung 536/2014 damit ab Mitte 2020 auch nicht zur Anwendung kommt.
 
Positive Nachrichten gibt es unterdes über das Pilotverfahren, was Bundesoberbehörde und Ethikkommissionen gemeinsam unterhalten. Dies wird von den Firmen sehr gut angenommen und auch die Zusammenarbeit unter den Beteiligten funktioniert prima. Künftig wird auch das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) mit in das Pilotprojekt einsteigen.
 
Regulatorische Neuerungen wusste auch Torsten Ruppert vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa) zu berichten. Er informierte die Teilnehmer im Detail über den Ablauf des neuen Verfahrens sowie die Fristen, welche das neue Strahlenschutzgesetz (in Kraft seit 31. Dezember 2018) jetzt für die Bearbeitung von Genehmigungsanträgen vorsieht.
Zusammengefasst lässt sich sagen, die Fristen wurden mit der Neuregelung auf das europäische Vergleichsniveau angepasst und stark verkürzt. Unklar ist jedoch, was für Auswirkungen mögliche Fristverlängerungen mit sich bringen, die das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) unter bestimmten Bedingungen anwenden kann. Hier wird die Zukunft zeigen, ob die getroffenen Regelungen praktikabel sind.
Einen Kritikpunkt am neuen Gesetz äußerte Herr Ruppert aber dann doch. Entscheidende Punkte der neuen Regelungsansätze sind nicht zielführend und passen nicht in das System einer klinischen Prüfung nach AMG und MPG. Zahlreiche Anforderungen, welche an einen Strahlenschutzverantwortlichen gestellt werden sind ein recht bürokratisches Konstrukt, welches nur schwer in den Ablauf einer klinischen Prüfung passt. Im Großen und Ganzen zieht der vfa aber ein positives Fazit. Die Formulare sind verständlicher geworden und auch die Seiten des BfS helfen den Antragstellern mit vielen Checklisten und Tipps weiter.
 
Dr. Guido Grass von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät zu Köln und Vorstand des Arbeitskreises Medizinischer Ethik-Kommissionen in Deutschland reihte sich als dritter Referent im Bunde mit regulatorischen Fakten ein. Er gab einen Überblick darüber, welche Verpflichtungen die Ethikkommissionen im Rahmen des Datenschutzes in klinischen Prüfungen sehen und wofür sie im Unterschied zur Datenschutzbehörde zuständig sind. Klar wurde aus seinen Ausführungen, dass die kursorische Datenschutzprüfung auch weiterhin Aufgabe der Ethikkommission bleiben wird. Auch die oft kritische Datenübermittlung in Drittländer, die Einhaltung des Datenschutzniveaus Europas und das Thema Datenschutz bei weiter zunehmender Digitalisierung wurden in diesem Zusammenhang thematisiert.
 
Einen weiteren Diskussionspart nahm die Patientenaufklärung, Patienteninformation und Einwillligungserklärung sowie der Broad Consent (z.B. bei der Sammlung von Biomaterial oder Pharmacogenomics-Daten) ein. Hier vertritt Dr. Grass einen ganz klaren Standpunkt und stellt das Wohl des Patienten – sicher zu recht – in den Vordergrund.
 
Den Abschluss der Referentenriege am ersten Tag machte Ute Lichte, Apothekerin und Consultant bei JOBELIUS - SOLUTIONS IN HEALTH CARE. Ihr Thema waren die epidemiologischen Studien und Register, welche mit dem Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) künftig mehr Bedeutung erhalten sollen. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) fordert darin Registerdaten von bedingt zugelassen Arzneimitteln bzw. Produkten, die einen Orphan Drug-Status innehaben. D.h. zusätzlich zu den Datenforderungen der Zulassungsbehörden, müssen weitere Daten erhoben werden, um einen Nutzen eines Arzneimittels nachzuweisen. Für die Industrie stellt diese sogenannte „anwendungsbegleitende Datenerhebung“ eine große Herausforderung dar. Es wurde im Plenum diskutiert, wie und ob das in der Praxis überhaupt umgesetzt werden kann.
 
Mit diesen spannenden Beiträgen und Diskussionen ging der fachliche Part des ersten Tages zu Ende und die Teilnehmer und Referenten in den gemütlichen Teil über, um sich bei einem Abendessen weiter auszutauschen.
 
Der zweite Tag begann dann mit einem fast poetischen Titel: „Am Anfang ist das Studiendesign“. Dr. Matthias Klüglich von Boehringer Ingelheim stellte sich und dem Auditorium die Frage, ob neue Studienformen automatisch Garanten für erfolgreiche klinische Prüfungen sind.
 
Nachdem diverse Studiendesigns mit Vor- und Nachteilen diskutiert wurden, war klar, dass die Wahl des Designs ein ausschlaggebender Faktor für den Erfolg einer klinischen Prüfung sein kann. Neben klassischen Designs, wie parallel, factorial oder crossover, sind auch single oder multiple rising dose-Modelle inzwischen weit verbreitet in der Studienwelt. Aber auch innovative Designs, wie seamless, die Elemente verschiedener Dosisentwicklungsphasen vereinen, und komplexe Designs, wie basket, umbrella oder platform, haben ihre Daseinsberechtigung. Matthias Klüglich warnte allerdings davor, sich zu viel „experimentelle Energie“ zuzumuten, denn diese Studiendesigns werden sowohl von den Behörden als auch den Ethikkommissionen als kritisch angesehen. Insbesondere bei der Überwachung der Studie, der praktischen Organisation durch den Sponsor, aber auch bei finanziellen Aspekten sowie der statistischen Auswertung und Dateninterpretation gilt es, Vorsicht walten zulassen und sich lieber im Vorfeld viele Gedanken dazu zu machen.
 
Als Exot, wenn auch schon im Einsatz, gelten bisher immer noch die sogenannten Big Data–Modelle, in welchen viele Studiendaten zur Auswertung herangezogen werden. Noch exotischer sind nur noch Studien, in welchen künstliche Intelligenz eine Rolle spielt. Aber auch diese gibt es bereits in kleinen Ansätzen, z.B. in der Radiologie, wo CTs mit PC-Programmen ausgewertet werden oder aber in der Psychiatrie zur Mimik-Erkennung. In der gängigen KliFo-Praxis werden wir auf den Einsatz solcher „AI-Studien“ wohl aber noch ein wenig warten müssen, da das Risiko für den Patienten noch als zu hoch bewertet wird.
 
Das Thema Risiko und Risikomanagement griff auch Susanne Zeller, langjährige Expertin für klinische Prüfungen, wieder auf. Sie stellte den Teilnehmern ausführlich dar, was risikobasiertes Denken eigentlich heißt und worauf es ankommt, seinen Fokus von „alles“ auf „essentials“ umzulenken, ohne dabei die Sicherheit des Patienten und die Belastbarkeit der klinischen Daten aus den Augen zu verlieren.
 
Mit der Revision von ICH E6 übertrug man letzten Endes das Risikomanagement aus dem Produktionsbereich auch auf die klinische Entwicklung. Die ICH E6 (R2) gibt das erste Mal detaillierte Vorgaben und beschreibt das Vorgehen, die Methoden und die Ansätze, um Risiken in klinischen Prüfungen zu identifizieren, zu evaluieren, zu kontrollieren, zu kommunizieren und zu dokumentieren. Zum einen auf System-Ebene, aber eben auch für jedes Studienprojekt im Einzelnen und zwar von der Entwicklung des Prüfplans bis hin zur Archivierung. Susanne Zeller riet für einen solchen Prozess interdisziplinäre Teams über alle Abteilungen einzurichten, um potentielle Risiken adäquat beurteilen zu können. Oder anders ausgedrückt – alle müssen an einem Strang ziehen, damit Qualitätsmanagement und Risikomanagement funktionieren können.
 
Auch für Silja du Mont, Referentin für die Überwachung klinischer Prüfungen beim Regierungspräsidium Freiburg, war das Risikomanagement ein wichtiges Thema in ihrem Vortrag. Sie schilderte den Teilnehmern, dass auch die Inspektoren derzeit in Zusammenarbeit mit BfArM, PEI und Bundesministerium für Gesundheit (BMG) dabei sind, ihre Arbeitsgrundlagen für Regelinspektionen an die neuen Regularien und den risikobasierten Ansatz hin anzupassen. Aber auch ohne „Risiko-Brille“ sieht sie Bereiche, die immer wieder Probleme bereiten. Computergestütze Systeme sind nach wie vor ein Problem aufgrund ihrer Komplexität und technischen Vielfältigkeit, allen voran elektronische Patientenakten. Sie wies darauf hin, dass die Validierung dieser Systeme sowie Validierungspläne essentiell sind. Je nachdem, ob mit diesen Systemen GCP-relevante Daten erhoben werden, steigt und fällt die Kritikalität.
 
Was den Brexit angeht, so stellt auch dieser die Länderbehörden vor große Herausforderungen, da viele Unternehmen ihren Sitz aus Großbritannien in andere Länder verlagern. Das macht Inspektionen zunehmend schwierig. Ebenso das neu geplante EU-Portal für klinische Prüfungen, da die Länderbehörden von den Informationen im Portal größtenteils abgeschnitten sind.
 
Eine spannende Diskussion kam auch auf, als es um die Qualität von Inspektoren ging. Teilnehmer der Tagung merkten an, dass auch hier große Unterschiede bei den Inspektionen zu spüren wären. Frau du Mont berichtete daraufhin von der Installation einer übergeordneten EU-Behörde, welche die Qualität von Behördenvertreter künftig ebenfalls mit spezifischen internen Audits überprüfen soll. Wann diese Behörde ihren Dienst jedoch aufnimmt und wie diese koordiniert werden soll, steht derzeit noch nicht fest.
 
Mit dem letzten Vortag der Tagung schloss sich der Kreis zum Thema Risiko. Boris Barth von der ADVICE PARTNERS GmbH, einer Agentur für Krisenberatung und -prävention stellte den Teilnehmern vor, wie ein funktionierendes Krisenmanagement in jeder Firma aussehen sollte und wie wichtig gute Krisenkommunikation im Ernstfall für ein Unternehmen sein kann. Anhand des TeGenero-Skandals aus der Vergangenheit und einigen weiteren Beispielen zeigte er dem Auditorium, was professionelle Kommunikation in Risikosituationen ausmacht und wie viel Schaden man mit falschem Verhalten in der Öffentlichkeit anrichten kann. Neben der richtigen firmeninternen Abstimmung kommt es insbesondere auch auf einen professionellen Außenauftritt und den richtigen Umgang mit der Presse und journalistischen Fragetechniken an.
 
In der Kürze der Vortragszeit gab er einen spannenden Einblick in die hohe Kunst des Krisenmanagements, so dass die Teilnehmer einen guten Eindruck erhalten haben, welch wichtige Rolle die Krisenkommunikation in Risikosituationen spielt – auch in der pharmazeutischen Industrie.
 
Autor
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner@forum-institut.de



ExpertFORUM Labelling

Am 15. und 16. Mai 2019 fand das „ExpertFORUM Labelling“ in Bonn statt. Tag 1 der Konferenz hatte das Thema ePI (strukturierte elektronische Produktinformation) im Fokus. Dr. Peter Bachmann sprach eingangs über den EMA Action Plan. Die europäischen Zulassungsbehörden sehen ePI als mögliche Ergänzung aktueller gedruckter Produktinformationen. Er machte deutlich, dass es schon jetzt Apps auf dem Markt gibt, die Produktinformationen inkludieren. Er sieht hier die Pharmaindustrie als Serviceprovider für strukturierte Informationen - sie müssten als „trusted source“ auftreten, bei der App-Entwickler Informationen einholen.

Dr. Bachmann erläuterte die Schritte auf dem Weg zur elektronischen Produktinformation. Es müsse mit einer Transformation existierender QRD-Templates in eine xml-Struktur beginnen. Im ersten Schritt könnte dann die SmPC als Ganzes, darauffolgend einzelne Sektionen der SmPC inkludiert werden. Im dritten Schritt wäre dann die Generierung von Datenfeldern aus den SmPC-Sektionen möglich.

Dr. Rüdiger Faust, Grünenthal GmbH, hob hervor, dass ein Wegbewegen von Word- oder PDF-Dokumenten hin zu strukturierten Textelementen essenziell ist und die Industrie hier nun die Weichen stellen muss. 

Maike Schmidt, Bayer AG, stellte nachfolgend das Structured Content Management System der Firma vor, bei dem Produktinformations-Content von Layout und Metadaten getrennt vorliegt.

Tag 2 hatte einen Fokus auf dem Safety Labelling. Dr. Nils Lilienthal informierte über Signal Procedures beim PRAC, die in 50% aller Fälle zu einer Aktualisierung der Packungsbeilage führen. Er machte deutlich, dass eine Implementierung bei „non important risks“ innerhalb von 12 Monaten erfolgen muss, eine Implementierung bei „important risks“ bereits nach 6 Monaten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass damit in der Zwischenzeit Haftungsrisiken auszuschließen sind.

Dr. Anke Webler-Messenger, Boehringer Ingelheim International GmbH, hob die Rolle eines Governance Body hervor, dessen Aufgabe es u.a. ist, regelmäßig die CCDS zu überprüfen und gegebenenfalls zu aktualisieren. Sie adressierte im Folgenden den End-to-End-Labelling-Prozess, der mittlerweile nicht nur von der Signal Detection bis zum Approval geht, sondern weiter bis zum Batch Release. Dies wird auch in Inspektionen erwartet. Abschließend stellte sie das kommende Structured-Authoring-Tool-Projekt vor, das dieses Jahr noch beginnen soll. Auslöser für dieses Projekt war die zukünftig notwendige IDMP-Compliance.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de